新型抗衰老剂5?N-D的优化合成及其通过AKR1B1抑制与PI3K/Akt/Nrf2通路调控的作用机制研究

本文报道了抗衰老候选化合物5?N-D的优化合成与机制研究。该分子作为高效醛糖还原酶抑制剂（AKR1B1，IC50=21.8±1.5?nM）和强抗氧化剂（EC50=2.8±0.2?μM），通过双重调控氧化应激（OS）通路——直接清除ROS/RNS并激活PI3K/Akt/Nrf2信号轴，显著延长线虫寿命，为衰老相关疾病治疗提供新策略。

　　

Highlight

本研究优化了(R,E)-N-(3-(2-乙酰氨基-3-(苄氧基)丙酰胺基)丙基)-2-氰基-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺（5?N-D）的合成路线，将其产率从58.4%显著提升。该化合物展现出超越阳性对照药Epalrestat（EPA）的卓越特性：对醛糖还原酶（AKR1B1）的抑制活性（IC₅₀ 21.8±1.5?nM）和抗氧化能力（EC₅₀ 2.8±0.2?μM）分别达到临床级水平，且对AKR1B1的选择性指数高达241.6。

Discussion

衰老作为多因素驱动的生物学过程，其核心特征包括基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传（epigenetic）修饰异常等。5?N-D通过三重机制发挥作用：

1）直接清除活性氧/氮物种（ROS/RNS），中断自由基链式反应；

2）上调超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的内源性抗氧化酶活性；

3）激活PI3K/Akt/Nrf2信号轴，促进核因子E2相关因子2（Nrf2）核转位，进而调控血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶（NQO1）等下游靶基因表达。在线虫模型中，5?N-D通过调控PMK-1、DAF-16等长寿相关基因，显著延长寿命达25.7%（p<0.01）。

Conclusion

5?N-D作为首个同时靶向AKR1B1和Nrf2的双功能抗衰老先导化合物，其通过"一石三鸟"的作用模式——抑制糖代谢异常、激活抗氧化防御、调控衰老相关信号网络，为糖尿病并发症及衰老相关疾病提供了创新治疗策略。