阿扎 nucleoside 治疗可导致 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP ALL）

《Blood Neoplasia》：Azanucleoside treatment leads to B cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP ALL)

ATC通过靶向早期B细胞前体引发B-ALL，全外显子测序显示C>G甲基化胞嘧啶突变热点，证实其DNA甲基转移酶依赖和非依赖性双重促癌机制，并建立药物暴露到复杂突变谱再到恶性转化的直接证据链。

　　

Vijay Negi|Ryan Bertoli|Olivia Tuckey|Yuelin Jack Zhu|Robert L. Walker|Michael J. Difilippantonio|James H. Doroshow|Paul S. Meltzer|Peter D. Aplan

美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心遗传学部门，马里兰州贝塞斯达

摘要

5-氮杂-4’-硫代-2’-脱氧胞苷（ATC）是一种氮杂核苷类胞苷类似物，在临床前研究中作为有前景的DNA甲基转移酶1（DNMT1）抑制剂用于实体瘤研究。先前的研究表明，反复使用ATC可导致小鼠出现B细胞和T细胞来源的急性淋巴细胞白血病（ALL）。本研究使用RAG-1基因敲除小鼠进行实验，以探讨ATC是否会在非淋巴细胞中引发肿瘤。然而，ATC主要作用于早期B细胞前体细胞，并不可避免地导致B细胞谱系ALL的发生，其基因表达特征与人类B细胞前体（BCP）ALL相似。全外显子测序发现，在与BCP-ALL相关的基因中存在大量胞嘧啶单碱基替换，主要为C到G的转换，且这些突变发生在CpG二核苷酸位点。亚硫酸氢盐处理和非共价DNMT1抑制剂的使用表明，甲基化胞嘧啶是突变的主要靶点。本研究揭示了ATC暴露既可引发依赖DNMT1的突变，也可引发不依赖DNMT1的突变，并建立了ATC暴露、复杂突变特征与恶性转化之间的直接联系。