WZ4003通过抑制ARK5介导的自噬增强肝细胞癌对OSI-027的敏感性

【编辑推荐】本研究揭示NUAK抑制剂WZ4003通过阻断ARK5（NUAK1）依赖的ULK1-Ser757磷酸化通路，抑制mTOR-KIs（OSI-027）诱导的自噬，显著提升肝细胞癌（HCC）治疗敏感性。临床数据证实ARK5高表达与不良无复发生存期（RFS）相关，为克服mTOR靶向耐药提供新策略。

　　

Highlight

本研究首次阐明WZ4003与OSI-027的协同抗肝癌机制：OSI-027通过上调ARK5触发保护性自噬，而WZ4003通过抑制ARK5-ULK1-Ser⁷⁵⁷通路阻断该过程，使肝癌细胞对mTOR靶向治疗重获敏感。

关键发现

1. 1.

   ARK5决定OSI-027敏感性

   肝癌细胞中ARK5表达水平与OSI-027耐药性呈正相关（SK-Hep1 < Huh7 < Hep3B）。基因敲除ARK5使IC₅₀值显著降低，而过表达则产生耐药性。

2. 2.

   自噬调控的核心机制

   OSI-027诱导的自噬可被WZ4003逆转，该效应依赖ARK5。ULK1-Ser⁷⁵⁷磷酸化作为ARK5下游枢纽，其突变体（ULK1-S757E）能完全消除药物协同效应。

3. 3.

   临床转化价值

   肝癌组织样本显示ARK5高表达与不良预后显著相关。动物实验证实两药联用可显著抑制肿瘤生长，为克服mTOR靶向耐药提供新方案。

结论

靶向ARK5-自噬轴是增强mTOR抑制剂疗效的新途径，WZ4003与OSI-027联用策略具有重要临床转化潜力。