硝唑尼特与金诺芬联合治疗通过增强氧化应激诱导凋亡在未分化甲状腺癌中展现协同抗癌效应

本研究首次报道了FDA批准的硝唑尼特（NTZ）与金诺芬（AUR）联用对未分化甲状腺癌（ATC）的协同抗癌机制。通过体外、离体和体内实验证实，该组合通过双重激活内质网应激（ER stress）和活性氧（ROS）通路，显著增强氧化应激标志物HMOX-1表达，诱导细胞凋亡。这种无显著毒性的治疗方案为ATC临床转化提供了新策略。

　　

亮点

硝唑尼特与金诺芬联合治疗在体外和离体实验中展现协同抗癌活性

我们采用8505C、C643、SW1736和THJ16T四种ATC细胞系评估药物组合效果。单药实验显示，硝唑尼特和金诺芬均呈现剂量依赖性抗增殖作用（补充图1A-H）。联合治疗显著抑制细胞增殖，其协同效应通过计算联合指数（CI）得到验证——所有测试细胞系的CI值均<1（图1A-D）。值得注意的是，在三维肿瘤球体模型中，该组合使患者来源的ATC肿瘤球体体积缩小达70%（图1E），同时显著抑制细胞迁移（划痕实验p<0.001）。

机制解析

硝唑尼特单药及组合方案引发内质网应激（ER stress）和凋亡，而金诺芬则特异性激活活性氧（ROS）生成通路。联合治疗产生"1+1>2"效应：MDA（丙二醛）水平激增3倍，伴随HMOX-1蛋白上调。这种氧化风暴可被抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）逆转，证实ROS是细胞死亡的关键推手（图2A-C）。

体内验证

在8505C和C643细胞构建的小鼠模型中，联合治疗使肿瘤体积缩小58%（p<0.01），且未出现明显毒性（体重变化<5%）。组织学分析显示治疗组凋亡标志物cleaved caspase-3阳性率提升4倍（图3D-F）。

结论

这两种已获批药物的创新组合通过"双管齐下"机制——硝唑尼特激活ER stress凋亡通路，金诺芬引爆ROS风暴，在难治性ATC中展现出显著协同效应，为即将开展的临床试验奠定了坚实基础。