综述：DUX4的表观遗传调控：从胚胎发生到肌肉退化

这篇综述深入探讨了转录因子DUX4在胚胎发育和面肩肱型肌营养不良症（FSHD）中的表观遗传调控机制，揭示了其在合子基因组激活（ZGA）中的关键作用及异常表达如何通过DNA甲基化、组蛋白修饰（如H3K9me3/H3K27me3）和染色质重塑复合物（如PRC1/2、SMCHD1）失调导致疾病。文章通过对比小鼠同源基因Dux的调控，为FSHD治疗提供了潜在靶点（如p38 MAPK抑制剂、BET蛋白拮抗剂）。

　　

DUX4的表观遗传调控：从胚胎发生到肌肉退化

引言

DUX4是灵长类特有的转录因子，仅在胚胎2-4细胞阶段短暂表达，驱动合子基因组激活（ZGA），随后通过表观遗传机制（如D4Z4重复序列的DNA甲基化和H3K9me3标记）被严格沉默。然而，在面肩肱型肌营养不良症（FSHD）患者中，D4Z4重复序列的收缩（FSHD1）或表观修饰因子（如SMCHD1、DNMT3B）突变（FSHD2）导致DUX4异常激活，引发肌肉细胞凋亡和肌生成障碍。

成年组织中DUX4的调控机制

FSHD的发病与D4Z4区域的异染色质缺失密切相关。SMCHD1通过维持DNA甲基化和H3K9me3抑制DUX4表达，其功能缺失突变（FSHD2）或D4Z4重复减少（FSHD1）会解除这种抑制。此外，多梳抑制复合物（PRC1/2）的招募减少和激活因子（如ASH1L、BRD2）的富集进一步促进DUX4表达。小分子筛选发现，p38 MAPK抑制剂（如losmapimod）和BET蛋白拮抗剂（如apabetalone）可降低DUX4毒性，但临床效果有限，提示需联合靶向不同分化阶段的调控网络。

胚胎发生中DUX4的调控

在胚胎早期，DUX4通过激活ZSCAN4和HERVL重复元件重塑染色质，启动ZGA。端粒缩短和p53结合可增强其表达，而SMCHD1和PRC1则确保其在后期发育中被沉默。值得注意的是，小鼠Dux在2细胞样细胞（2CLCs）中受DPPA2/4和LINE1 RNA调控，提示保守的调控逻辑。

小鼠Dux研究的启示

尽管DUX4和Dux基因组定位不同，二者共享调控因子（如SMCHD1、PRC1）。小鼠模型中，CHAF1A/B复合物和核仁相关蛋白（如KAP1）的缺失可激活Dux，类似机制可能适用于人类DUX4。此外，DPPA2/4在癌症中与DUX4共表达，提示其潜在调控作用。

结论与展望

比较DUX4在胚胎和疾病中的调控机制，揭示了表观遗传治疗FSHD的新策略（如靶向SMCHD1或ASH1L）。未来研究可借助人类8细胞样细胞模型验证小鼠发现，并探索组合疗法以提高疗效。