类固醇激素生物合成与膳食代谢物在日间过度嗜睡中的作用机制研究

本研究针对日间过度嗜睡（EDS）的生物学机制尚不明确的问题，通过大规模代谢组学分析，揭示了类固醇激素生物合成通路（如孕烯醇酮硫酸盐）和膳食相关代谢物（如长链脂肪酸）与EDS的关联，并发现性别特异性差异。研究为理解EDS的病理机制及潜在干预靶点提供了新视角，发表于《eBioMedicine》。

　　

日间过度嗜睡（Excessive Daytime Sleepiness, EDS）是一种困扰全球约33%人口的复杂睡眠问题，不仅降低生活质量，还与心血管疾病、糖尿病等慢性病风险显著相关。尽管EDS常与睡眠不足或其他睡眠障碍共存，但其独立生物学机制仍不明确。近年来，遗传学研究提示EDS可能存在独特的代谢通路，但大规模代谢组学证据匮乏。为此，Tariq Faquih等学者在《eBioMedicine》发表研究，首次通过多队列代谢组学分析揭示了EDS的代谢特征及其性别差异。

研究团队采用线性回归、高斯图模型（GGM）和孟德尔随机化（MR）等方法，分析了西班牙裔社区健康研究/拉丁裔研究（HCHS/SOL）6071名参与者的877种代谢物，并在英国生物银行（UK Biobank）和芬兰Health2000队列中验证结果。

主要研究结果

1. 代谢物关联分析

在调整混杂因素后，研究发现7种代谢物与EDS显著相关，包括孕烯醇酮硫酸盐（pregnenediol sulphate）和四氢皮质醇葡萄糖醛酸（tetrahydrocortisol glucuronide）等类固醇激素，以及二高亚油酸（dihomo-linoleate）等长链脂肪酸。这些代谢物水平降低与EDS风险增加相关，提示类固醇激素通路可能通过调节免疫或神经递质（如GABA_A受体）影响嗜睡。

2. 性别特异性差异

男性中发现的6种关联代谢物包括甘油磷脂（如1-硬脂酰-2-花生四烯酰-GPC）和酪胺-O-硫酸盐（tyramine O-sulphate），后者可能通过单胺氧化酶或TAAR1受体影响睡眠-觉醒调节。女性中未发现显著关联，可能与激素周期波动有关。

3. 通路与网络分析

通过GGM和KEGG通路注释，研究将关键代谢物关联至类固醇激素生物合成和褪黑素代谢通路，并发现CYP1A1等基因与既往GWAS结果重叠，强化了代谢-遗传交互作用的假说。

4. 孟德尔随机化验证

GSMR分析支持孕烯醇酮硫酸盐对EDS的潜在因果效应（β=?0.014，P=1.03×10^?83），而1-硬脂酰-2-花生四烯酰-GPC的关联进一步提示膳食脂质代谢的重要性。

结论与意义

该研究首次系统描绘了EDS的代谢组学特征，提出类固醇激素通路和膳食代谢物（如omega-3/6脂肪酸）可能是干预靶点。性别差异分析为临床个性化管理提供依据，而酪胺与TAAR1受体的关联为药物开发指明新方向。未来需结合实验模型验证这些代谢物的功能机制，并探索其在睡眠障碍治疗中的应用潜力。