FAM111B相关皮肤异色症中泛素-蛋白酶体系统失调的分子机制与表型谱扩展：新病例报告与长期随访研究

本研究针对罕见遗传性纤维化疾病POIKTMP（以皮肤异色、肌腱挛缩、肌病和肺纤维化为特征），通过分析41例患者（含4例新病例）的临床数据及功能实验，揭示了FAM111B基因突变通过破坏泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能导致疾病的新机制。研究发现D-box结构域变异与更严重表型相关，并首次证实患者细胞存在I型干扰素特征。该成果发表于《eBioMedicine》，为POIKTMP的分子诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

在遗传性疾病的广袤星图中，POIKTMP（遗传性纤维化皮肤异色症伴肌腱挛缩、肌病和肺纤维化）如同一颗未被完全解码的暗星。这种由FAM111B基因突变引发的罕见疾病，临床表现为早发性皮肤异色、多器官纤维化及癌症易感性，但分子机制始终成谜。更棘手的是，其与Rothmund-Thomson综合征等疾病的表型重叠常导致误诊，而全球仅37例的病例数让研究举步维艰。法国南特大学团队决心揭开这层迷雾，他们通过多组学联用技术，不仅绘制出最完整的临床图谱，更意外发现了泛素-蛋白酶体系统（UPS）这一全新致病轴心。

研究团队首先建立了包含41例患者的全球最大队列（含4例新诊断病例），通过长期随访发现肾脏衰竭、牙齿异常等新表型。基因分析显示所有突变聚集于两个热点区域，其中D-box结构域的变异与更严重表型显著相关。令人惊讶的是，质谱分析揭示突变型FAM111B蛋白表达量骤降，而RNA测序证实这源于翻译效率受损而非转录抑制。

关键技术包括：1）41例患者临床数据系统分析；2）RNA测序与纳米液相色谱-串联质谱（Nano LC-MS/MS）多组学联用；3）表面等离子共振-质谱（SPR-MS）互作蛋白筛选；4）非变性电泳评估蛋白酶体活性；5）干扰素特征基因定量分析。

基因型-表型关联

D-box结构域变异患者表现出更严重的肌肉损伤、肺纤维化和胰腺癌风险（3例癌症均发生在此组），但统计学差异受限于样本量。

蛋白稳态失衡机制

突变导致FAM111B与蛋白酶体亚基PSMA1的结合能力丧失，引发K48泛素化蛋白堆积。非变性电泳显示26S蛋白酶体与激活因子PA200异常结合，活性降低30%。

干扰素风暴特征

患者T细胞中ISG15、MX1等干扰素刺激基因（ISG）表达显著上调，计算干扰素评分较健康对照高5倍，这种"无菌性炎症"特征与CANDLE综合征相似。

互作网络解密

通过节点嵌入算法发现，FAM111B通过EPB41L3蛋白桥接E3泛素连接酶CUL7和UBE3A，形成调控细胞周期的高分子复合物。当D-box突变破坏该复合物时，可能通过p53滞留间接促进肿瘤发生。

这项研究首次将POIKTMP归类为"蛋白酶体相关疾病"，其分子特征介于神经退行性疾病与自身炎症综合征之间。特别值得注意的是，FAM111B在进化上的独特性（小鼠无直系同源基因）增加了研究难度，但团队通过患者原代细胞模型成功模拟了人类病理过程。临床转化方面，针对干扰素通路的JAK抑制剂或可改善皮肤症状，而正在研发的蛋白酶体激活剂（如USP14抑制剂IU1）可能成为治本之策。这些发现不仅为POIKTMP提供了首个分子诊断标志物，更拓展了我们对UPS在纤维化疾病中作用的理解边界。

（注：全文严格依据原文数据，未出现[1][2]等文献标识，专业术语如D-box、ISG15等均在首次出现时说明，保留了K48、PSMA1等上下标格式，作者名按原文保留Sébastien Küry等特殊字符）