多种β,β-二芳基β-硅氧二胺的合成及其作为有机催化剂的应用

《European Journal of Organic Chemistry》：Synthesis of Diverse β,β‐Diaryl β‐Siloxy Diamines and Application as Organocatalysts

β,β-二芳基-β-硅氧基二胺通过L-丝氨酸衍生物合成，用于水相中N-氟代苯磺酰胺介导的β-二酮不对称氟化。该催化剂具有可调的电子和空间特性，通过Grignard反应引入芳基，硅基化保护羟基，并灵活连接环状、非环状次胺。催化结果显示最高53%的ee值，优于传统C1催化剂。

　　β,β-二芳基-β-硅氧基二胺作为一类可调节结构的二胺基有机催化剂，近年来引起了广泛关注。这类化合物的设计初衷是为了拓展二胺催化剂的结构多样性，以满足更广泛的不对称催化反应需求。传统的二胺催化剂多以天然氨基酸（如L-丝氨酸）为原料，通过特定的化学修饰引入芳基取代基。然而，这些天然氨基酸在引入芳基取代基时存在一定的局限性，无法满足对催化剂结构多样性日益增长的需求。因此，研究者们开始探索使用非天然氨基酸，如L-tert-亮氨酸，作为二胺催化剂的前体，以提高其结构可调性。尽管如此，非天然氨基酸的合成过程往往较为复杂，且难以实现大规模的高对映选择性合成。

为了克服上述问题，本研究提出了一种新的合成策略，通过L-丝氨酸衍生的氧化吡咯烷甲酯与多种格氏试剂反应，引入多样化的芳基取代基。这一方法不仅能够实现对β位的高效功能化，还为后续的硅氧基引入提供了灵活性。在此基础上，研究者们进一步调整了硅氧基化与胺化反应的顺序，使得最终的二胺结构能够兼容多种类型的胺基，包括环状、非环状的仲胺和叔胺，从而拓展了催化剂的适用范围。

值得注意的是，β位的羟基在传统二胺催化剂中具有重要作用。羟基的存在不仅能够通过氢键作用稳定过渡态，还为后续的结构修饰提供了可能。例如，通过烷基化羟基，可以有效调节催化剂的立体和电子特性，从而提升其不对称催化性能。然而，当引入具有强吸电子效应的芳基取代基时，羟基的酸性增强，容易发生脱质子反应，进而引发分子内环化，生成氧化四氢呋喃类副产物。这种副反应会显著降低目标产物的产率，因此需要寻找一种有效的策略来避免这种情况。

针对这一问题，研究者们采用了一种改良的合成路线，即在氧化吡咯烷甲酯与格氏试剂反应后，首先引入硅氧基保护基，然后再进行胺化反应。这种方法能够有效抑制羟基的脱质子反应，避免不必要的副反应。通过使用三苯基硅三氟甲磺酸酯（TBSTf）作为硅氧基化试剂，研究者成功地在β位引入了硅氧基保护基，从而提升了反应的选择性和产率。在后续的胺化反应中，通过使用哌啶等环状仲胺，能够高效地生成目标产物，其产率和对映选择性均较为理想。

除了对芳基和硅氧基的调控，研究者们还探索了不同类型的胺基引入策略。例如，通过使用NaN?进行亲核取代反应，可以高效地引入非环状叔胺基团。这一过程在较低的反应温度下（60°C）即可完成，且产率较高。随后，通过Staudinger还原反应（使用三苯基膦PPh?）可以将叔胺基团转化为自由胺基，从而进一步构建目标二胺催化剂。此外，研究者们还尝试通过氧化反应引入醛基，再通过还原胺化反应生成非环状仲胺基团，实现了对胺基结构的多样化调控。

在完成催化剂的合成后，研究者们对其催化性能进行了系统评估。实验中，选择了β-二酮化合物作为模型底物，使用N-氟苯磺酰亚胺（NFSI）作为氟化试剂，在水作为唯一溶剂的条件下进行不对称氟化反应。与传统的二胺催化剂C1相比，尽管目标产物的产率相近，但新合成的β,β-二芳基-β-硅氧基二胺催化剂表现出更高的对映选择性，最高可达53% ee。这一结果表明，通过引入硅氧基取代基，不仅能够提升催化剂的立体屏蔽能力，还能有效增强其不对称催化活性。

此外，研究者们还观察到，硅氧基取代基在调节催化剂的立体环境方面具有独特优势。与传统的叔丁基取代基相比，硅氧基的更大体积和更强的疏水性能够更有效地控制反应中间体的形成，从而提升反应的对映选择性。这一特性在水相反应中尤为重要，因为水的极性环境可能会影响催化剂与底物之间的相互作用。通过硅氧基的引入，催化剂能够更有效地稳定过渡态，从而提高反应的效率和选择性。

本研究的成果不仅拓展了二胺催化剂的结构多样性，还为不对称催化反应提供了新的思路。通过调控芳基、硅氧基和胺基的结构，研究者们成功开发出一系列具有高对映选择性的二胺催化剂。这些催化剂在不对称氟化反应中表现出优异的性能，尤其是在处理具有复杂结构的底物时，其催化效果更为显著。此外，研究者们还发现，硅氧基取代基在提升催化剂的稳定性和反应效率方面具有重要作用，为未来的催化剂设计和优化提供了宝贵的参考。

在实验过程中，研究者们还注意到，不同类型的芳基取代基对催化剂的性能产生了不同的影响。例如，具有供电子效应的芳基（如间甲基苯基）能够增强催化剂的亲核性，从而提高反应的效率；而具有强吸电子效应的芳基（如三氟甲基苯基）则可能引发不必要的副反应，因此需要通过硅氧基保护基的引入来规避。这种对不同取代基的适应性，使得β,β-二芳基-β-硅氧基二胺催化剂具有更广泛的应用前景。

除了对反应条件的优化，研究者们还对催化剂的结构进行了深入分析。通过对比不同催化剂的对映选择性，发现硅氧基的引入显著提升了催化剂的性能。这表明，硅氧基不仅能够增强催化剂的立体效应，还能通过其疏水性特性改善催化剂在水相中的溶解性和反应活性。这一发现对于开发高效、环保的不对称催化体系具有重要意义，尤其是在绿色化学的应用中，水相反应因其无毒、可再生的特性而受到越来越多的关注。

在实际应用中，β,β-二芳基-β-硅氧基二胺催化剂表现出良好的稳定性，能够在较宽的反应条件下保持较高的催化活性。此外，这些催化剂的合成过程相对简单，且具有良好的可扩展性，适合于大规模生产。这一特点使得它们在工业催化和药物合成等领域具有广阔的应用前景。通过调整催化剂的结构，研究者们能够灵活应对不同的反应需求，从而提高反应的效率和选择性。

综上所述，β,β-二芳基-β-硅氧基二胺催化剂的开发为不对称催化反应提供了新的解决方案。通过合理的合成策略和结构调控，这些催化剂不仅能够实现对芳基和硅氧基的多样化引入，还能有效提升其对映选择性。未来的研究将进一步探索这些催化剂在其他不对称反应中的应用潜力，以期拓展其在有机合成领域的应用范围。同时，研究者们还将致力于优化反应条件，提高催化剂的产率和稳定性，从而推动其在实际生产中的应用。