线粒体稳态失衡在晶状体上皮细胞上皮-间质转化(EMT)进程中的关键作用及LOXL2调控机制研究

本文揭示了LOXL2通过调控线粒体功能失衡和TGF-β1/p38 MAPK通路，在年龄相关性黄斑变性(nAMD)视网膜色素上皮(RPE)细胞衰老和上皮-间质转化(EMT)中发挥关键作用。研究采用D-半乳糖(D-gal)诱导的衰老模型，首次证实LOXL2抑制剂可显著改善氧化应激和亚视网膜纤维化，为nAMD治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

本研究首次阐明LOXL2通过调控线粒体稳态和p38 MAPK-SMAD2/3信号通路，在衰老相关亚视网膜纤维化中的核心作用，为nAMD治疗提供了创新性干预策略。

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试剂

戊巴比妥(Solarbio)；托吡卡胺(Hefei Limin)；(2-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐(MCE)；DMEM/F-12(Sigma-Aldrich)；胎牛血清(Cell-Box)；青霉素/链霉素(Yeasen)；Masson染色试剂盒(Solarbio)；D-半乳糖(Sigma)。一抗包括E-cadherin、COL1A1、p-SMAD2/3、SMAD2/3和p16^INK4a均购自Cell Signaling公司。

LOXL2在AMD啮齿动物模型中连接细胞衰老与亚视网膜纤维化

通过分析三个微阵列数据集(GSE228934、GSE67898、GSE17901)，我们发现LOXL2表达显著上调，同时胶原蛋白家族成员、基质细胞蛋白和衰老相关生物标志物表达增加。在D-gal诱导的加速衰老模型中，LOXL2特异性抑制剂(2-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐能显著抑制激光损伤后的纤维化进程。

讨论

我们的研究表明，衰老过程与激光诱导的亚视网膜纤维化密切相关。LOXL2表达上调通过异常线粒体功能和p38 MAPK-SMAD2/3信号通路促进EMT进程。体内实验证实，LOXL2抑制可减轻D-gal诱导的衰老和纤维化，部分恢复氧化还原平衡。这些发现为开发针对nAMD亚视网膜纤维化的LOXL2靶向疗法提供了理论依据。