靶向脂肪酸合成酶（FASN）克服PARP抑制剂耐药性并构建三阴性乳腺癌人工合成致死策略

推荐：本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）对PARP抑制剂（PARPi）的耐药性及BRCA野生型患者疗效受限问题，通过抑制脂肪酸合成酶（FASN）联合PARPi（如奥拉帕尼和他拉唑帕尼），发现质子泵抑制剂（PPIs）及其代谢物5HLS可协同抑制非同源末端连接（NHEJ）修复、促进PARP1捕获并下调BRCA1表达，为拓展PARPi临床应用提供新策略。

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏激素受体和HER2表达，治疗选择有限，尤其对PARP抑制剂（PARPi）的响应高度依赖BRCA1/2突变。尽管PARPi（如奥拉帕尼和他拉唑帕尼）已获批用于BRCA突变型乳腺癌，但耐药性和BRCA野生型患者的低响应率仍是临床难题。此前研究发现，脂肪酸合成酶（FASN）通过调控PARP1表达和非同源末端连接（NHEJ）修复参与DNA损伤应答，而质子泵抑制剂（PPIs）如兰索拉唑及其代谢物5HLS可抑制FASN。这提示FASN可能是克服PARPi耐药的新靶点。

为验证这一假设，Sophia Josephraj团队通过体外和体内实验，结合TCGA数据分析，系统研究了FASN抑制剂与PARPi的协同效应。研究采用甲基蓝存活实验、集落形成实验、Western blotting、NHEJ修复活性检测及小鼠异种移植模型等关键技术，揭示了FASN在PARPi耐药中的作用机制。

FASN促进PARPi耐药

通过构建FASN过表达和敲低的TNBC细胞系，研究发现FASN高表达显著增强细胞对他拉唑帕尼的耐药性，而FASN敲低则提高敏感性。

5HLS与PARPi的协同效应

在BRCA1野生型和突变型TNBC细胞中，5HLS与他拉唑帕尼或奥拉帕尼联用均表现出强协同作用，通过抑制FASN活性显著降低IC₅₀值。

DNA损伤与NHEJ修复抑制

联合治疗诱导γH2AX（双链断裂标志物）表达显著增加，并协同抑制NHEJ修复活性，导致DNA损伤累积。

PARP1捕获增强

5HLS虽降低总PARP1水平，却促进其染色质滞留，与他拉唑帕尼联用进一步加剧PARP1捕获，形成“人工合成致死”效应。

FASN调控BRCA1表达

TCGA数据及实验证实，FASN通过棕榈酸依赖途径上调BRCA1表达，而5HLS处理可逆转这一效应，为BRCA野生型TNBC提供治疗新思路。

体内协同抗肿瘤

小鼠模型中，5HLS与他拉唑帕尼联用显著抑制肿瘤生长，且无额外毒性，Western blotting显示联合组BRCA1和PARP1表达下调，凋亡标志物cPARP和γH2AX上调。

讨论部分指出，FASN通过多重机制（如PARP1表达调控、BRCA1依赖通路及潜在蛋白棕榈酰化）影响PARPi响应。PPIs及其代谢物的临床转化潜力在于其安全性及双重作用：直接抑制FASN活性，同时阻断PARPi耐药通路。该研究为TNBC治疗提供了“一石二鸟”的策略——既克服耐药性，又扩展PARPi适用人群。论文发表于《Genes》，为靶向代谢酶与DNA修复交叉领域的研究树立了新范式。