癌基因通过调控核糖体生物发生和翻译的共性机制驱动人类主要癌症类型的发展

研究人员针对不同癌基因如何通过共同机制驱动癌症生长这一关键问题，开展了多组学整合研究。通过ChIP-seq、scRNA-seq和磷酸化蛋白质组学等技术，发现MYC转录因子和核仁磷蛋白1（NOLC1）是调控核糖体生物发生和翻译的关键节点，揭示了不同癌基因通过转录和翻译后修饰协同激活蛋白质合成通路的共性机制，为开发广谱抗癌药物提供了新靶点。

　　

癌症研究领域长期存在一个核心谜题：尽管不同癌症类型由完全不同的基因突变驱动，却都表现出相似的恶性表型特征，包括不受控的细胞增殖、侵袭和转移能力。这种"基因突变多样性"与"表型一致性"之间的矛盾现象，促使科学家们思考：是否存在某些共同的"主调控因子"整合了不同癌基因的信号？

传统观点认为，不同组织来源的癌症具有高度特异的驱动基因突变模式。例如Wnt、Hedgehog和酪氨酸激酶/RAS/PI3K信号通路成员在某些癌症中高频突变，而在其他癌症中几乎不出现。这种组织特异性给癌症治疗带来巨大挑战——针对特定突变开发的靶向药物往往只对部分患者有效，且容易产生耐药性。更令人困惑的是，即使在同一肿瘤内部，不同细胞也可能携带不同的驱动突变，却都能维持恶性生长。这些现象暗示，在复杂的癌基因调控网络下游，可能存在某些关键的"收敛点"。

为破解这一科学难题，研究人员在《SCIENCE ADVANCES》发表了一项开创性研究。研究团队采用多组学整合策略，结合染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、磷酸化蛋白质组学和竞争性精确基因组编辑（CGE）等技术，系统分析了乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、横纹肌肉瘤和尤文肉瘤等多种癌症类型。研究特别关注了这些占全球癌症死亡率46%的主要癌症类型。

关键技术方法包括：建立10种癌症细胞系模型并构建耐药株；采用ChIP-seq分析雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等转录因子结合谱；开发单细胞转录组时序分析解析药物响应；通过磷酸化蛋白质组学鉴定翻译后修饰事件；运用PISA（蛋白质组完整性溶解度改变）分析检测蛋白互作变化；采用CGE技术精确编辑磷酸化位点验证功能。头颈鳞癌样本来自手术切除的肿瘤浸润前沿区域。

研究结果部分的重要发现包括：

"致癌转录因子调控MYC"：通过分析多种癌症特异性转录因子（如乳腺癌的ER、前列腺癌的AR和ERG、结直肠癌的Tcf4和β-catenin等）的ChIP-seq数据，发现MYC家族基因是不同癌基因的共同转录靶点。GWAS数据也验证了MYC和CDK4/6系统在多种癌症中的核心地位。

"MYC介导磷酸化信号的转录输出"：scRNA-seq时序分析显示，不同激酶抑制剂处理的敏感细胞系中，MYC及其靶基因（特别是核糖体生物发生相关基因）的表达变化最为显著。药物处理2小时内即可观察到NOLC1等基因的表达下调，早于细胞周期阻滞。

"跨癌症类型的共同磷酸化靶点"：磷酸化蛋白质组分析鉴定出48,000多个磷酸肽，发现增殖细胞中核糖体生物发生和代谢相关蛋白的磷酸化水平显著改变。NOLC1和TCOF1等核仁蛋白的酸性区域磷酸化修饰尤为突出。

"蛋白质互作和代谢组分析"：PISA实验显示，药物处理2小时后核糖体生物发生相关蛋白复合物的溶解度即发生改变。代谢组分析发现核苷酸单磷酸（如UMP、AMP、GMP）水平和糖酵解通量在药物敏感细胞中显著下降。

"NOLC1和TCOF1定义癌症增殖区室"：头颈鳞癌浸润前沿（高增殖区域）的蛋白质组分析显示，NOLC1和TCOF1的表达与增殖标志物Ki-67高度一致，而核糖体蛋白在相邻正常组织中表达更高，提示癌细胞具有独特的核糖体调控特征。

"NOLC1磷酸化对癌细胞增殖至关重要"：CGE实验证实，突变NOLC1 Thr⁶⁰⁷和Thr⁶¹⁰磷酸化位点或MYC结合位点都会显著抑制细胞增殖。这些位点从人类到果蝇高度保守，揭示了其在进化上的重要性。

研究结论部分指出，这项工作揭示了癌基因信号网络的"沙漏"结构——大量上游驱动基因汇聚到少数主调控因子（如MYC和NOLC1），再发散调控大量效应基因。MYC通过转录调控增加核糖体生物发生相关蛋白的表达量，而RAS/MAPK等磷酸化信号则通过翻译后修饰提高这些蛋白的活性，二者形成前馈循环。这种双重调控机制解释了癌基因协同作用的分子基础，也为克服肿瘤异质性和耐药性提供了新思路。

该研究的重大意义在于：首次系统阐明了不同癌基因通过共同靶点调控癌症核心表型的分子机制；发现NOLC1作为整合转录和翻译后调控的关键节点，其磷酸化修饰和表达水平都具有治疗靶向价值；提出的"沙漏"模型为理解癌症信号网络架构提供了新框架。这些发现将推动开发针对核糖体生物发生通路的新型广谱抗癌药物，并可能催生通过部分抑制该通路进行癌症预防的新策略。