丘脑网状核过度兴奋驱动自闭症谱系障碍行为：基于Cntnap2模型的研究

研究人员针对自闭症谱系障碍(ASD)患者常见的社交缺陷、重复行为和癫痫共病症状，以Cntnap2?/?小鼠为模型，发现丘脑网状核(RT)神经元T型钙通道介导的爆发性放电增强是导致丘脑皮质环路异常的关键机制。通过药理学抑制和化学遗传学调控RT活性，成功改善了小鼠的ASD样行为，为ASD治疗提供了新靶点。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)是一种复杂的神经发育疾病，患者表现出社交障碍、重复刻板行为以及感觉异常、睡眠障碍和癫痫等共病症状。尽管研究表明丘脑皮质(TC)环路功能障碍与这些症状相关，但其具体机制仍不清楚。Cntnap2基因缺失小鼠作为ASD的重要动物模型，表现出与患者相似的行为异常，这为探索ASD的神经机制提供了独特机会。

研究人员采用多学科交叉方法开展研究，关键技术包括：1）脑电图(EEG)记录分析癫痫易感性；2）离体脑片场电位记录检测自发放电；3）全细胞膜片钳技术分析RT神经元电生理特性；4）光遗传学调控结合电生理记录；5）光纤光度法实时监测活体神经元活动；6）药理学和化学遗传学(DREADD)干预。所有实验均使用Cntnap2^?/?小鼠及其野生型对照。

研究结果部分：

"Elevated seizure susceptibility and locomotor activity in Cntnap2^?/? mice"：通过EEG和行为学分析发现，Cntnap2^?/?小鼠表现出更高的癫痫易感性和运动活性，同时伴有社交偏好缺失和过度理毛行为。

"Thalamic circuit hyperexcitability in Cntnap2^?/? mice"：离体脑片记录显示，Cntnap2^?/?小鼠丘脑自发放电和诱发放电活动增强，提示丘脑环路过度兴奋。

"Increased burst firing in the RT of Cntnap2^?/? mice"：膜片钳实验证实RT神经元爆发性放电增加，T型钙电流密度升高，但静息膜电位等基本特性无变化。

"Altered inhibitory output to TC in Cntnap2^?/? mice"：光遗传学激活RT神经元投射发现，Cntnap2^?/?小鼠丘脑腹侧基底核(VB)神经元接收的自发抑制性突触后电流(sIPSCs)频率增加，配对脉冲比(PPR)改变。

"Elevated behavior-related RT activity in Cntnap2^?/? mice"：活体光纤记录显示，Cntnap2^?/?小鼠RT神经元在社交互动和PTZ诱导癫痫时活动异常增强。

"Acute systemic inhibition of the T-type calcium channel restores behavioral deficits in Cntnap2^?/? mice"：T型钙通道阻断剂Z944可逆转小鼠的多动、社交缺陷和过度理毛行为。

"Acute DREADD-mediated inhibition of RT restores behavioral deficits in Cntnap2^?/? mice"：化学遗传学抑制RT神经元活性同样改善了ASD样行为，而激活RT神经元则能在野生型小鼠中诱导出类似ASD的行为表型。

讨论部分指出，RT作为丘脑中主要的GABA能核团，其表达小白蛋白(PV)的神经元在ASD中特别易受影响。研究发现Cntnap2缺失导致RT神经元T型钙通道功能增强，进而引起爆发性放电增加和环路异常，这可能是ASD行为缺陷的关键机制。通过药理学和化学遗传学手段靶向调控RT活性，成功改善了核心行为症状，为ASD治疗提供了新思路。该研究发表在《SCIENCE ADVANCES》上，首次确立了RT过度兴奋在ASD病理机制中的驱动作用，为开发针对丘脑环路的新型干预策略奠定了理论基础。