丹卡米替(Danicamtiv)通过减少肌球蛋白工作行程并激活细丝加速肌动球蛋白结合以增强心脏收缩的分子机制研究

研究人员针对心力衰竭治疗需求，深入探究了肌球蛋白结合小分子丹卡米替(Danicamtiv)的单分子机制。通过光镊技术、停流瞬态动力学及体外重构实验，发现该药物虽减少心肌肌球蛋白工作行程，但能加速肌动球蛋白(actomyosin)结合动力学，促进细丝激活并增加横桥募集，显著区别于同类药物奥米卡替(omecamtiv mecarbil)。该研究为靶向肌节(sarcomere)的心衰药物设计提供了新范式。

　　

这项突破性研究揭示了新型肌节靶向药物丹卡米替(Danicamtiv)的双重作用机制。在单分子水平上，光镊技术精确捕捉到药物使心肌肌球蛋白工作行程缩短约30%，但令人惊讶的是，停流动力学实验显示其将肌动球蛋白(actomyosin)结合速率提升2-3倍。这种"减量增效"的特性促使更多肌球蛋白横桥(crossbridges)结合到细丝上，在生理钙浓度(²⁺)下显著增强细丝激活程度。

与临床同类药物奥米卡替(omecamtiv mecarbil)相比，丹卡米替展现出独特的分子指纹：前者延长肌球蛋白与肌动蛋白的结合时间，而后者通过加速结合动力学实现功能增益。计算模型进一步证实，这种分子水平的改变可转化为心脏收缩力20-35%的提升，为理解"肌球蛋白结合型肌节激活剂"(myosin-binding sarcomeric activator)这类新药提供了理论框架。研究采用的体外重构实验体系精准模拟了人类心肌微环境，其发现对开发下一代心衰靶向治疗具有重要指导价值。