荷兰新生儿先天性肾上腺增生筛查中21-脱氧皮质醇作为二级检测的两年期评估：降低假阳性与优化转诊策略

这篇研究评估了荷兰新生儿筛查（NBS）中采用21-脱氧皮质醇（21-DF）作为先天性肾上腺增生（CAH）二级检测的两年期效果。通过液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）技术，研究证实21-DF显著降低了假阳性率（从7.7%降至2.4%），避免了127例二次足跟采血（HP），并将筛查阳性预测值（PPV）从53%提升至65%。遗传分析揭示假阳性结果多与非经典型（NC）CAH相关，为优化筛查阈值提供了依据。

　　

Abstract

荷兰自2002年起将21-羟化酶缺乏症（21-OHD）导致的先天性肾上腺增生（CAH）纳入新生儿筛查（NBS），初始策略依赖17-羟孕酮（17-OHP）检测结合胎龄（GA）调整阈值。2021年10月起，对不确定结果引入二级检测——21-脱氧皮质醇（21-DF）测量，替代二次足跟采血。两年数据显示，21-DF检测在339,790名新生儿中应用147例（0.04%），确诊15例经典型CAH，假阳性转诊降至8例（含5例一级假阳性和3例二级假阳性）。

Introduction

CAH是罕见的肾上腺类固醇合成障碍疾病，荷兰发病率约1:10,000–1:20,000。经典型CAH可能导致危及生命的盐皮质激素和糖皮质激素缺乏，而非经典型（NC）CAH症状较轻。传统筛查中，17-OHP的假阳性率较高，尤其早产儿因应激反应易出现异常值。21-DF作为11β-羟化酶产物，在21-OHD中特异性累积，成为理想标志物。

Methods

研究回顾性分析2021年10月至2023年9月数据。17-OHP由区域实验室通过免疫分析法检测，不确定样本送至阿姆斯特丹UMC进行LC-MS/MS的21-DF测定（阈值≥2 nmol/L）。对假阳性样本进行CYP21A2、CYP11B1、POR和HSD3B2基因测序。

Results

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  筛查性能：15例经典型CAH通过一级检测直接转诊确诊；3例二级假阳性中，5/6携带CYP21A2致病变异（如p.Val282Leu），提示NC CAH。

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  标志物差异：经典型CAH中17-OHP中位数221 nmol/L（IQR 128–300），21-DF中位数37 nmol/L（IQR 13–56）；NC CAH对应值分别为28 nmol/L和5.7 nmol/L。

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  优化潜力：提高一级17-OHP阈值（如>55 nmol/L）可减少NC CAH的偶然检出。

Discussion

21-DF二级检测显著减少不必要的医疗干预，但部分早产儿（如GA 25+1周）的假阳性机制仍需探索。研究建议对二级假阳性家庭提供NC CAH遗传咨询，以利未来症状监测。未来可通过调整一级阈值进一步优化筛查特异性，同时保持对经典型CAH的高敏感性。

Acknowledgments

感谢荷兰国家公共卫生与环境研究所（RIVM）及新生儿CAH咨询委员会的支持。