表观遗传与Wnt信号协同调控：5-aza-2’-脱氧胞苷联合Wnt3a通过Ywhah/Ywhae驱动脂肪前体细胞向成骨细胞转分化

为解决老年患者骨再生障碍中间充质干细胞向脂肪分化倾向的难题，研究人员通过5-aza-2′-脱氧cytidine(5azaC)与Wnt3a协同处理3T3-L1脂肪前体细胞，发现其能诱导显著的成骨转分化。表观基因组与转录组分析揭示Ywhah/Ywhae为关键调控靶点，为老年牙周骨修复提供了新策略。

　　

在衰老个体中，骨骼修复能力下降与间充质干细胞分化倾向改变密切相关——这些细胞更倾向于分化为脂肪细胞而非成骨细胞。这项研究揭示了表观遗传调控剂5-氮杂-2′-脱氧胞苷(5-aza-2′-deoxycytidine, 5azaC)与经典Wnt信号通路成员Wnt3a的协同作用机制。

通过联合处理3T3-L1脂肪前体细胞，研究人员观察到显著的成骨转分化现象：碱性磷酸酶(ALP)活性增强、矿化结节形成，并伴随成骨标志物表达上调。多组学分析显示，这种协同处理引发的表观遗传修饰(如DNA去甲基化)与基因表达变化，使细胞整体特征更接近MC3T3-E1前成骨细胞。

特别值得注意的是，酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白家族成员Ywhah和Ywhae被鉴定为关键调控因子。当这些基因被siRNA敲低后，即使不施加5azaC处理，也能显著增强Alpl(编码ALP)的表达水平。这一发现为理解细胞命运转换的表观遗传调控机制提供了新视角。

该研究不仅证实了表观遗传修饰与信号通路激活的协同效应可重编程细胞分化轨迹，更为开发针对老年性骨缺损(如牙周组织再生)的新型治疗策略奠定了理论基础。Ywhah/Ywhae等关键靶点的发现，为精准调控间充质干细胞分化平衡提供了潜在干预位点。