综述：识别心肾代谢疾病DNA甲基化标志物的新方法与新应用

这篇综述系统阐述了DNA甲基化(DNAm)作为心肾代谢(CKM)疾病关键生物标志物的研究进展，通过表观全基因组关联研究(EWAS)揭示了DNAm在冠心病、心力衰竭、2型糖尿病和慢性肾病中的动态变化规律，特别强调了甲基化风险评分(MRS)在疾病预测和精准医疗中的应用潜力。

　　

心肾代谢疾病的表观遗传密码

近年来，心肾代谢(CKM)疾病已成为全球公共卫生的重大挑战，这类疾病包括冠心病、心力衰竭、2型糖尿病和慢性肾病等，具有共同的发病机制和风险因素。表观遗传修饰，特别是DNA甲基化(DNAm)，作为连接遗传因素与环境暴露的关键桥梁，正成为理解CKM疾病发生发展的新视角。

表观遗传调控的分子机制

DNA甲基化是指在DNA序列不变的情况下，通过甲基基团修饰胞嘧啶核苷酸来调控基因表达。这种修饰可受年龄、慢性炎症和环境因素（如吸烟、饮食）的影响。随着高通量检测技术的发展，从Illumina甲基化芯片到全基因组甲基化测序(WGBS)，科研人员现在能够以前所未有的精度探索甲基化组。表观全基因组关联研究(EWAS)作为一种无偏倚的方法，已成功鉴定出大量与CKM疾病相关的DNAm位点。

冠心病中的甲基化特征

作为最常见的心血管疾病，冠心病(CHD)与多个基因的甲基化改变密切相关。研究发现，载脂蛋白基因家族(APOE、APOC3等)和炎症相关基因IL6的甲基化状态可影响脂质代谢和动脉粥样硬化进程。大规模EWAS荟萃分析在9个人群队列中鉴定出52个与CHD发病相关的CpG位点，孟德尔随机化分析支持这些甲基化变化对CHD的因果效应。

心力衰竭的表观遗传重编程

心力衰竭(HF)患者心肌组织表现出独特的甲基化模式，涉及心脏发育关键基因如HAND2和NPPA。值得注意的是，缺血性HF中KLF15等基因的甲基化改变会重编程心肌细胞代谢途径，而EZH2介导的表观遗传调控在HF的转录重编程中发挥核心作用。这些发现为理解HF的分子机制提供了新视角。

代谢性疾病的甲基化标志物

在2型糖尿病(T2D)研究中，TXNIP基因的甲基化状态最为突出，该基因参与葡萄糖转运调控。多个人群研究还发现ABCG1和CPT1A等脂代谢相关基因的甲基化改变。肥胖研究则揭示了SOCS3等基因甲基化与体重指数(BMI)的关联，这些基因参与能量代谢和炎症调控，部分位点通过孟德尔随机化证实了与肥胖的因果关系。

肾病的表观遗传特征

慢性肾病(CKD)的甲基化研究发现了近ZNF788和HSP90AA1等多个相关位点。特别值得注意的是，在HIV相关肾病(HIVAN)患者中发现的SHANK1甲基化改变，以及APOL1高风险基因型相关的特异性甲基化模式，为理解肾病种族差异提供了分子线索。

生活方式与甲基化干预

研究表明，高达90%的CKM疾病可归因于不良生活方式。吸烟相关甲基化位点如AHRR，以及饮食质量相关位点如PRMT1，部分介导了生活方式对疾病风险的影响。这提示通过改变生活方式调节甲基化模式可能成为预防新策略。

研究方法学进展

纵向研究设计和线性混合效应模型(LME)的应用，使研究者能够捕捉DNAm的动态变化。新兴的甲基化风险评分(MRS)整合多个位点信息，显著提高了疾病预测准确性。然而，当前大多数EWAS在欧洲人群中进行，限制了结论的普适性。

未来展望

随着百万退伍军人计划(MVP)等大型生物样本库的建设，整合多组学数据和开发跨人群适用的表观遗传标志物将成为重点。虽然DNA甲基转移酶抑制剂在肿瘤治疗中已获应用，但在CKM疾病中的转化仍需更多因果证据支持。表观遗传研究的深入将为CKM疾病的早期预警和精准干预开辟新途径。

文章亮点

CKM疾病的表观遗传学研究

• DNA甲基化作为连接遗传与环境的关键分子媒介

• EWAS揭示DNAm动态变化在疾病进展中的作用

• 甲基化风险评分提升疾病预测能力

临床转化意义

• DNAm生物标志物助力高危人群早期识别

• 生活方式干预可调节表观遗传模式

• 多组学整合阐明致病机制

挑战与方向

• 加强人群多样性研究

• 开发先进纵向分析方法

• 推动表观遗传标志向临床转化