中性粒细胞相关基因预测急性髓系白血病预后并揭示其免疫抑制机制

本研究创新性构建基于中性粒细胞相关基因（CSF3R/BRAF/FFAR2/CD300A/CD37）的5基因预后模型，通过多队列验证（TCGA/GEO/OHSU，n=1537）证实其独立预测AML患者总体生存期（OS，HR=2.14，p=0.015）。核心发现揭示CD37作为关键免疫调节因子，通过激活髓系来源抑制细胞（MDSCs）、Treg细胞及免疫检查点（PD1/CTLA4/LAG3）塑造免疫抑制微环境，且与146种药物敏感性显著相关（如BCL2抑制剂）。研究为AML免疫治疗靶点筛选提供新视角。

　　

Abstract

急性髓系白血病（AML）预后评估面临肿瘤微环境（TME）动态整合不足的挑战。中性粒细胞作为免疫调控的关键介质，在癌症进展中呈现双重作用。本研究通过整合TCGA、GEO和OHSU队列（n=1537）数据，构建包含CSF3R、BRAF、FFAR2、CD300A和CD37的5基因预后模型，揭示其与免疫抑制微环境和治疗响应的关联。

Introduction

AML作为成人最常见白血病（年发病率4.3/10万），传统化疗疗效有限。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在实体瘤取得突破，但AML响应预测标志物缺乏。中性粒细胞通过调控MDSCs、血管生成等过程参与肿瘤进展，但其在AML中的预后价值尚未明确。

Methods

从文献挖掘获得148个中性粒细胞相关基因，通过单变量COX回归和LASSO回归筛选预后基因。采用ESTIMATE、CIBERSORT和xCell算法分析免疫浸润，结合GDSC数据库评估药物敏感性，TIDE评分预测免疫治疗响应。

Results

5基因模型在TCGA队列中显著区分高低风险组（p<0.0001），多变量分析显示其独立于年龄、FLT3和TP53突变（AUC_5年=0.821）。CD37表达与MDSCs浸润（p<0.01）、Treg增加（p<0.05）及免疫检查点上调（PD1/CTLA4/LAG3，p<0.001）显著相关，且预测ICIs响应（TIDE p=0.004）。GSVA分析揭示CD37^high组富集于T细胞活化、抗原提呈等通路。

Discussion

CD37通过形成MHC II类分子复合物调控T细胞功能，其高表达组显示CD4⁺/CD8⁺ T细胞比例失衡（p<0.05）。研究首次将中性粒细胞特征纳入AML预后框架，但需进一步实验验证CD37调控免疫逃逸的具体机制。

Conclusion

该模型突破传统遗传风险分层，CD37作为双重生物标志物（预后预测+免疫治疗响应）为个性化治疗提供新策略。未来需开展多中心临床试验验证模型临床转化价值。