基线循环单核髓系来源抑制细胞水平预测肾透明细胞癌免疫检查点抑制剂疗效的临床研究

这篇前瞻性队列研究首次揭示，肾透明细胞癌（ccRCC）患者治疗前外周血单核髓系来源抑制细胞（M-MDSC）水平及其在总MDSCs中的比例，可作为免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的独立预测因子（OR=3.082/5.764）。通过流式细胞术动态监测发现，应答者治疗后M-MDSC显著下降，为ccRCC精准免疫治疗提供了新型血液标志物。

　　

背景：

免疫检查点抑制剂（ICI）虽已成为转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的系统治疗基石，但40-60%的客观缓解率（ORR）存在显著个体差异。当前缺乏可靠预测标志物，组织活检标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）存在侵入性获取和预测不一致的问题。髓系来源抑制细胞（MDSC）作为肿瘤微环境（TME）中的关键免疫抑制群体，通过释放一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）等机制促进免疫逃逸。本研究首次系统探索循环MDSC亚型——单核（M-MDSC）与多形核（PMN-MDSC）对ICI疗效的预测价值。

材料与方法：

在日本顺天堂大学泌尿外科2020-2024年收治的ccRCC患者中，筛选20例接受≥3个月ICI治疗（包括伊匹木单抗+纳武利尤单抗、纳武利尤单抗单药或ICI+TKI联合）且完成治疗前后外周血单个核细胞（PBMC）采样的病例。采用密度梯度离心法分离PBMC，通过HLA-DR^low/-CD33⁺CD14⁺CD15^-（M-MDSC）和HLA-DR^low/-CD33⁺CD15⁺CD14^-（PMN-MDSC）标志组合进行流式细胞术检测。同时收集47项临床指标，通过弹性网络回归筛选预测变量，最终采用多因素逻辑回归验证。

结果：

在13例应答者（CR/PR）与7例无应答者（SD/PD）的对比中，发现三个关键现象：

1. 1.

   基线特征：应答组治疗前M-MDSC占PBMC比例显著更高（1.02% vs 0.22%，p=0.019），且M-MDSC在总MDSC中占比达21.23%（vs 2.63%，p=0.008）；

2. 2.

   动态变化：应答组治疗后M-MDSC绝对值下降0.49%（vs 非应答组上升0.03%，p=0.024），其占比降幅达10.6%（vs 非应答组上升5.47%，p=0.017）；

3. 3.

   预测效能：弹性网络回归筛选的7个变量中，M-MDSC相关指标AUC最高（0.86），多因素分析显示其预测OR值超5.7。

讨论：

与黑色素瘤等癌种中"MDSC高预示疗效差"的结论相反，本研究发现ccRCC患者较高基线M-MDSC水平反而与ICI应答正相关。这种肿瘤类型特异性可能源于：

• •

  阈值差异：本研究中位M-MDSC水平（1.02%）显著低于其他癌种研究阈值（0.73-7.1%）；

• •

  免疫激活状态：M-MDSC升高可能反映TME中CCL2/CCL5等趋化因子驱动的免疫细胞招募，提示存在可被ICI激活的T细胞储备；

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  动态监测价值：治疗后M-MDSC下降与肿瘤负荷缩减相关，可作为疗效早期指标。

结论：

循环M-MDSC基线水平及治疗动态变化为ccRCC免疫治疗提供双重预测价值，其检测具有微创、可重复优势。未来需扩大样本验证，并探索M-MDSC与PD-1⁺T细胞、IL-10等因子的协同预测模型。