综述：代谢物作为自身免疫疾病的调控因子

这篇综述系统阐述了代谢重编程在自身免疫疾病中的核心作用，重点解析了糖酵解、TCA循环、谷氨酰胺代谢等通路产生的免疫代谢物（如衣康酸ITA、琥珀酸、α-酮戊二酸α-KG）通过表观遗传修饰（H3K27ac/TET2）和信号通路（HIF-1α/NLRP3）调控Th17/Treg平衡的机制，为类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）提供了新型治疗靶点。

　　

1 引言

免疫细胞的代谢重编程是调控自身免疫疾病的核心机制。糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）不仅为免疫细胞提供能量，其衍生的代谢物如衣康酸（ITA）和琥珀酸更作为信号分子直接调控Th17细胞分化和NLRP3炎症小体激活。在类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）中，代谢紊乱的T细胞通过增强糖酵解满足增殖需求，而靶向代谢酶如丙酮酸激酶M2（PKM2）已显示出治疗潜力。

2 糖酵解

2.1 乳酸

缺氧的滑膜微环境促使成纤维细胞大量分泌乳酸，通过转运体SLC5A12进入CD4⁺ T细胞后，激活PKM2核转位并促进脂肪酸合成。有趣的是，乳酸在T细胞中表现出双重作用：一方面通过上调IL-17A加剧炎症，另一方面又能通过H3K27乙酰化诱导巨噬细胞表达免疫抑制基因Nr4a1。衰老B细胞则通过乳酸-SLC5A12轴分泌抗dsDNA抗体，揭示其在SLE中的致病机制。

2.2 丙酮酸

丙酮酸衍生物乙基丙酮酸（EP）在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中表现出显著疗效，其机制涉及抑制HMGB1信号和促进Treg细胞分化。巨噬线粒体中，丙酮酸通过降低活性氧（ROS）抑制IL-1β和TNFα分泌，展现跨细胞类型的抗炎特性。

3 TCA循环

3.1 琥珀酸

缺氧条件下，琥珀酸通过抑制脯氨酰羟化酶稳定HIF-1α，驱动IL-1β转录和NLRP3炎症小体激活。在T细胞中，琥珀酸/α-KG比例失衡会促进Th17分化，而SUCNR1受体介导的树突细胞迁移则加剧关节炎模型病情。

3.2 衣康酸（ITA）

由ACOD1催化生成的ITA是巨噬细胞的代谢检查点，通过抑制SDH和糖酵解酶（ALDOA/GAPDH）双重阻断炎症信号。在T细胞中，ITA通过降低SAM/SAH比值抑制Il17a启动子区组蛋白甲基化，同时通过解除2-羟基戊二酸（2-HG）对TET2的抑制增强Foxp3表达，在EAE和SLE模型中均显示治疗潜力。

3.3 α-酮戊二酸（α-KG）

作为TET2和组蛋白去甲基化酶JMJD3的辅因子，α-KG通过调控H3K27me3修饰极化巨噬细胞表型。在SLE患者单核细胞中，α-KG异常升高通过KDM6A/B维持干扰素刺激基因（ISG）的持续表达，揭示代谢-表观遗传交叉对话在自身免疫中的核心地位。

4 氨基酸代谢

谷氨酰胺通过ASCT2转运体支持Th1/Th17分化，其代谢产物谷氨酸盐通过未知机制特异性调控Th17表观遗传图谱。天冬氨酸则通过维持NAD⁺稳态抑制RA患者T细胞的TNFα过度分泌，而色氨酸代谢物犬尿氨酸在狼疮模型中的肠道菌群依赖性积累提示饮食干预潜力。

5 一碳代谢

甲硫氨酸限制通过降低SAM水平抑制Il17a启动子甲基化，而MTHFD2酶缺陷会意外激活Foxp3，揭示一碳代谢对Th17/Treg命运的精细调控。

6 脂质代谢

25-羟基胆固醇（25-OHC）通过抑制SREBP2通路选择性清除增殖T细胞，而鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂则通过阻断淋巴细胞外迁成为多发性硬化症临床治疗靶点。

7 结论

免疫代谢物的多效性为自身免疫疾病治疗带来机遇与挑战。未来研究需解决代谢干预的细胞特异性递送问题，并深入解析代谢物-表观遗传-免疫网络的动态互作机制。