综述：HIV相关肠道菌群失调通过代谢-免疫互作驱动肿瘤发生的机制及治疗启示

这篇综述系统阐述了HIV感染导致的肠道菌群失调（dysbiosis）如何通过三大代谢轴（丁酸盐缺乏、色氨酸代谢紊乱、维生素B合成缺陷）破坏黏膜屏障、激活NF-κB/STAT3通路，促进IL-6/TNF-α驱动的慢性炎症，最终形成肿瘤许可性微环境。重点探讨了非霍奇金淋巴瘤（NHL）、宫颈癌（CC）、肝细胞癌（HCC）和肺癌（NSCLC）中保守的菌群特征，并提出了菌群干预联合免疫检查点抑制剂（ICIs）等新型治疗策略。

　　

HIV/AIDS与肠道菌群：肿瘤发生的隐秘推手

1 Introduction

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）由人类免疫缺陷病毒（HIV）引发，全球约3990万感染者面临持续免疫缺陷挑战。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）可抑制病毒复制，但肠道菌群失调和黏膜屏障损伤持续存在，尤其在低收入国家（LMICs）与营养不良、环境污染物等协同加剧炎症-肿瘤转化。肠道作为"第二大脑"，其100万亿微生物通过短链脂肪酸（SCFAs）、脂多糖（LPS）等代谢物与宿主免疫细胞（CD4⁺ T细胞、树突状细胞）互作，形成HIV相关肿瘤的温床。

2 The HIV/AIDS gut microbiota

HIV感染后肠道菌群呈现"三阶段畸变"：菌群α多样性降低、致病菌（普雷沃菌属_Prevotella、变形菌门_{Proteobacteria}）扩增、共生菌（双歧杆菌_{Bifidobacterium}、罗斯氏菌属_Roseburia）耗竭。典型标志是"黏液层守护者"阿克曼菌_{Akkermansia muciniphila}的减少，导致黏液分泌减少和丁酸盐生产者"断粮"。即便ART治疗，免疫应答差异者仍保留着类似克罗恩病的菌群特征。

3 Gut microbiota profiling in HIV-associated malignancies

3.1 HIV-associated non-Hodgkin lymphoma

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者肠道中，大肠杆菌_{Escherichia coli}产生的基因毒素colibactin直接诱导DNA双链断裂，而γ-变形菌纲富集与PD-1抑制剂耐药相关。更惊人的是，HIV阳性DLBCL患者2年死亡率（59%）是阴性患者的2倍，菌群紊乱可能是"隐形帮凶"。

3.2 HIV-associated cervical cancer microbiota

HIV使女性宫颈癌风险增加6倍，菌群"叛变"是关键推手：乳酸杆菌_{Lactobacillus}减少削弱HPV清除能力，而军团菌_{Legionella pneumophila}通过TLR2激活IL-17/Th17轴，形成慢性促癌炎症。放疗后志贺菌_Shigella暴增的患者，生存期显著缩短。

3.3 HIV-associated hepatocellular carcinoma microbiota

"肠-肝轴"失控是HIV-HCC的特色病理：丁酸盐缺乏导致紧密连接蛋白ZO-1解体，肠球菌_Enterococcus携带的LPS通过门静脉涌入肝脏，像"特洛伊木马"般激活Kupffer细胞，诱发IL-6驱动的癌变风暴。

3.4 HIV-associated lung cancer microbiota

肺癌患者的肠道菌群会"远程操控"肺部免疫：阿克曼菌_Akkermansia丰富的患者对PD-1抑制剂响应更佳，而抗生素滥用导致的丁酸弧菌科_{Butyricicoccaceae}耗竭，可能让免疫治疗功亏一篑。

4 Metabolic regulatory networks

4.1 Butyrate metabolism

丁酸盐是肠道细胞的"超级燃料"，但HIV患者体内产丁酸菌（如普拉梭菌_{F. prausnitzii}）锐减。肿瘤细胞因"瓦氏效应"厌恶丁酸盐，反而使其在癌细胞内累积成为"特洛伊木马"——通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）诱导癌细胞凋亡。

4.2 Gut barrier-associated bacterial metabolism

肠球菌_Enterococcus像"代谢黑客"，将色氨酸转化为苯乙胺破坏上皮屏障；而阿克曼菌缺失使AMPK信号通路"断电"，加剧紧密连接蛋白claudin-2的分解。这种"破墙效应"让内毒素如潮水般涌入循环系统。

4.3 Vitamin B metabolism

维生素B6缺乏时，免疫天平向Th2倾斜（IL-4↑/IL-2↓），如同给肿瘤递上"免疫逃逸通行证"。肝病患者体内吡哆醛磷酸（PLP）水平与肿瘤进展呈显著负相关，暗示B族维生素或是打破癌变链条的关键钥匙。

5 Discussion

HIV相关肿瘤的菌群特征惊人一致：都是"坏菌当道，好菌式微"。这种微生态政变通过三把"代谢钥匙"打开肿瘤之门——丁酸盐匮乏、肠道屏障崩塌、维生素B代谢紊乱，最终激活NF-κB/STAT3这个"炎症总开关"。

6 Future perspective

未来研究需破解三大谜题：菌群变化是肿瘤因还是果？如何用类器官模型重现"肠-肝-肺对话"？能否开发针对LMICs患者的菌群鸡尾酒疗法？尤其值得关注的是，卡波西肉瘤等艾滋病定义性肿瘤尚未找到菌群"指纹"，这可能是下一个科研富矿。