4-HPR通过抑制LCN2减轻溃疡性结肠炎中肠道细胞衰老的机制研究

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)中细胞衰老的关键作用，通过生物信息学分析筛选出靶向脂质运载蛋白2(LCN2)的候选药物芬维A胺(4-HPR)。研究团队结合LPS诱导的体外模型和DSS诱导的小鼠结肠炎模型，证实4-HPR通过下调LCN2表达显著降低衰老标志物P16/P21水平，减少β-半乳糖苷酶阳性细胞积累，并改善肠道屏障功能。该发现为UC治疗提供了通过调控Treg/Th17平衡干预细胞衰老的新策略，具有重要临床转化价值。

　　

肠道里的"时间沙漏"：破解溃疡性结肠炎加速衰老的谜题

溃疡性结肠炎(UC)如同肠道里的"时间加速器"，患者不仅承受着反复腹痛、血便的痛苦，其肠道组织还表现出早衰特征。这种慢性炎症性疾病在全球影响着数百万患者，而传统生物制剂如抗肿瘤坏死因子(TNF)药物仅能缓解症状。更棘手的是，持续炎症产生的活性氧(ROS)会引发DNA损伤，导致肠道上皮细胞提前进入衰老状态——这些"僵尸细胞"通过衰老相关分泌表型(SASP)不断释放促炎因子，形成炎症与衰老的恶性循环。

逆转衰老时钟的药物探索

Xiaoxue Pan与Jianghao Wang等研究者从生物信息学入手，通过分析GSE134025等三个基因表达数据集，发现脂质运载蛋白2(LCN2)在UC患者中异常高表达，且与细胞衰老通路显著相关。分子对接预测显示，原用于肿瘤化学预防的芬维A胺(4-HPR)能精准结合LCN2蛋白。在3%葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎模型中，50mg/kg剂量的4-HPR治疗使结肠长度从5.2cm恢复至6.8cm，疾病活动指数(DAI)下降67%，血清FD4渗透量降低53%，证实其能有效修复肠道屏障。

关键技术方法

研究整合124例临床样本的转录组数据，通过limma包筛选差异基因并与衰老基因数据库交叉获得24个关键基因。采用STRING构建蛋白互作网络，CytoHubba鉴定出IL6、MMP9、LCN2等16个枢纽基因。体内实验使用8周龄C57BL/6J小鼠建立DSS急性结肠炎模型，通过SA-β-gal染色定量衰老细胞，流式细胞术分析脾脏CD4⁺Foxp3⁺Treg与CD4⁺RORγt⁺Th17比例。

研究结果

LCN2在UC中的高表达验证

Western blot显示UC患者肠道组织中LCN2表达较正常组升高2.3倍(p=0.0036)。LPS刺激的Caco-2细胞中，LCN2与衰老标志物P16、P21同步上调，而4-HPR处理使三者表达分别降低58%、64%和72%。

4-HPR的剂量优化

中高剂量(50/100mg/kg)4-HPR均能显著改善结肠缩短，但50mg/kg组ALT(28.3U/L)与BUN(7.2mmol/L)水平与对照组无统计学差异，显示更佳安全性。

肠道屏障功能修复

免疫荧光显示4-HPR组ZO-1和Occludin表达较DSS组增强3.1倍，血清LPS水平从125.6pg/mL降至68.3pg/mL(p<0.001)，证实其能维护紧密连接完整性。

衰老细胞清除机制

SA-β-gal阳性细胞比例在治疗组降至12.7%(DSS组为34.5%，p<0.0001)，伴随P16/P21蛋白水平下降。过表达LCN2的CD4⁺T细胞中IL-17A分泌增加2.8倍，提示LCN2通过打破Treg/Th17平衡促进炎症性衰老。

结论与展望

该研究首次揭示4-HPR-LCN2轴在UC细胞衰老中的调控作用：药物通过抑制LCN2表达，减少衰老细胞积累，同时上调Treg比例(从6.4%增至11.2%)抑制Th17细胞活化，形成"一箭双雕"的治疗效果。值得注意的是，4-HPR作为已开展肿瘤临床试验的老药，其安全性数据将加速临床转化进程。未来研究需明确LCN2在肠上皮细胞与免疫细胞中的差异调控机制，并探索与现有生物制剂的联合治疗方案，为攻克难治性UC提供新思路。