综述：肠道菌群与自噬-上皮间质转化动态在结直肠癌中的相互作用

这篇综述深入探讨了肠道菌群（Gut Microbiota）通过调控自噬（Autophagy）和上皮间质转化（EMT）影响结直肠癌（CRC）发生发展的分子机制，揭示了菌群失调（Dysbiosis）与肿瘤微环境、免疫逃逸及化疗耐药性的关联，并展望了基于菌群干预的诊疗新策略。

　　

1 引言

结直肠癌（CRC）是全球高发恶性肿瘤，其发生涉及遗传、表观遗传及环境因素的多重作用。近年研究发现，肠道菌群通过调控宿主免疫、代谢和细胞信号通路（如Wnt/β-catenin和TLR4/NF-κB），成为CRC发展的关键调控者。特定病原菌如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和大肠杆菌（Escherichia coli）通过诱导DNA损伤、促炎因子释放和上皮间质转化（EMT）促进肿瘤进展，而益生菌如双歧杆菌（Bifidobacterium）则通过增强肠屏障功能发挥保护作用。

2 菌群-肿瘤互作机制

微生物组学技术（如16S rRNA测序和宏基因组学）揭示了CRC患者肠道菌群的显著改变。具核梭杆菌通过FadA黏附素激活E-cadherin/β-catenin通路，促进EMT和肿瘤侵袭；产大肠杆菌素（Colibactin）的E. coli则引起DNA双链断裂。菌群代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）和硫化氢（H₂S）通过表观遗传修饰（如组蛋白去乙酰化）调控肿瘤细胞命运。值得注意的是，菌群还可通过调节自噬影响化疗敏感性——具核梭杆菌通过TLR4/MyD88通路激活自噬，导致5-FU耐药。

3 菌群与结直肠癌

临床数据显示，具核梭杆菌在CRC组织中的富集与患者预后不良显著相关。该菌通过miR-18a*下调促进自噬，进而稳定EMT转录因子（如SNAIL和TWIST），增强肿瘤干细胞（CSCs）特性。动物模型证实，抗生素清除具核梭杆菌可逆转奥沙利铂耐药性。此外，菌群失衡导致的ER应激通过未折叠蛋白反应（UPR）激活IRE1α-XBP1通路，进一步加剧肠道炎症和癌变。

4 自噬在CRC中的双面角色

自噬相关基因（如ATG16L1和BECLIN-1）在CRC中呈现动态变化：低LC3B表达与早期肿瘤相关，而BECLIN-1过表达则促进晚期转移。具核梭杆菌感染通过CARD3蛋白激活自噬，加速CRC肝转移；相反，AMPK激动剂（如二甲双胍）通过抑制mTORC1阻断自噬-EMT轴，抑制肿瘤进展。

5 EMT与菌群-自噬网络

EMT核心通路（如TGF-β/Smad和Hedgehog）与自噬存在交叉调控：缺氧条件下，HIF-1α同时诱导自噬和EMT；SQSTM1/p62积累通过稳定TWIST1促进转移。菌群代谢物丁酸盐通过HDAC抑制阻断EMT，而具核梭杆菌则通过Wnt/β-catenin通路下调E-cadherin。

6 诊疗新策略

基于菌群的生物标志物（如具核梭杆菌DNA）和干预手段成为研究热点：

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  益生菌工程：表达抗肿瘤蛋白的改造乳酸菌可靶向肿瘤微环境

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  FMT疗法：将健康供体菌群移植至患者，恢复免疫监视功能

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  精准抗生素：针对致癌菌（如具核梭杆菌）的窄谱抗生素可减少传统化疗副作用

7 挑战与展望

当前菌群研究面临个体异质性大、因果关联难以确立等问题。未来需结合多组学数据和人工智能，开发个体化菌群调控方案，最终实现CRC的精准防治。