多发性硬化症血清蛋白质组学突破：发现PRDX6与MST1等新型诊断及分型生物标志物

这篇研究通过非靶向蛋白质组学(UHPLC-HRMS)结合ELISA验证，在未经治疗的多发性硬化症(MS)患者血清中鉴定出6种差异表达蛋白(DAPs)，包括PRDX6、FCGR3A、APEH等。研究发现复发缓解型MS(ROMS)患者BST1显著升高而MST1明显降低，原发性进展型MS(PPMS)则呈现FCGR3A和PRDX6特异性高表达。关键蛋白与先天免疫系统(Innate Immune System)、氧化应激等通路相关，其中PRDX6上调可能反映神经保护机制，而MST1下调提示Treg功能受损。该研究为MS的早期诊断和临床分型提供了新型血清标志物组合。

　　

背景与方法创新

多发性硬化症(MS)作为中枢神经系统(CNS)自身免疫性疾病，目前缺乏可靠的血清诊断标志物。研究团队采用"三角验证"策略：首先通过超高效液相色谱-高分辨质谱(UHPLC-HRMS)对24例样本(18例未治疗MS患者包含7例RRMS、7例SPMS、4例PPMS，6例健康对照HC)进行非靶向筛查，鉴定出393种"主蛋白"；随后在101例独立样本(80例MS+21例HC)中对12种候选蛋白进行ELISA验证。严格的纳入标准排除了治疗干扰，所有样本均来自西班牙南部三家医院的神经科门诊。

关键发现与机制解析

蛋白质组热图显示各MS亚型具有独特表达谱。验证阶段确认6种DAPs：

1. 1.

   抗氧化蛋白PRDX6在PPMS和ROMS中分别上调1.72倍和1.51倍(P_adj≤0.044)，与扩展残疾状态量表(EDSS)评分正相关(P_FDR=0.03)。动物实验提示其可能通过抑制NADPH氧化酶(NOX)活性维持血脑屏障(BBB)完整性。

2. 2.

   IgG受体FCGR3A在PPMS中升高1.55倍(P_adj=0.034)，可能源自CD16⁺CD56^dim NK细胞或非经典单核细胞的激活。

3. 3.

   酰基肽水解酶APEH在PPMS中显著升高3.04倍(P_adj=0.009)，与疾病严重程度评分(MSSS)相关，可能参与乙酰化肽介导的炎症反应。

4. 4.

   骨髓基质细胞抗原BST1在RRMS中异常升高3.94倍(P_adj=0.0017)，可能促进白细胞跨BBB迁移。

5. 5.

   补体调节因子CFHR5在ROMS中显著降低至对照组的1.8%(P_adj=0.001)，提示补体系统失调。

6. 6.

   最引人注目的是肝细胞生长因子样蛋白MST1在RRMS中骤降至对照组的12%(P_adj<0.0001)，与SPMS和PPMS形成鲜明对比。其与EDSS和MSSS的强相关性(ρ=0.522，P=0.000005)暗示其在T_reg功能调控中的关键作用。

通路分析与临床价值

Reactome分析揭示上调蛋白富集于"细胞应激反应"和"中性粒细胞脱颗粒"通路，下调蛋白则涉及"Hippo-MST1信号传导"。值得注意的是：

• •

  PRDX6与APEH形成正反馈环(Spearman's ρ=0.555，P=1×10^-8)

• •

  MST1低表达患者MSSS评分更高(P<0.005)，提示预后价值

• •

  FCGR3A与CFHR2呈负相关(ρ=-0.369，P=0.001)，反映炎症与补体系统的动态平衡

研究局限与展望

该横断面研究存在样本量限制，西班牙人群的单一地域来源可能影响结果普适性。未来需开展：

1. 1.

   纵向研究验证PRDX6/MST1的时序变化规律

2. 2.

   多中心队列验证标志物的诊断效能

3. 3.

   探索PRDX6在EAE模型中的治疗潜力

4. 4.

   阐明MST1在T细胞亚群调控中的精确机制

这项研究首次系统描绘了未治疗MS患者的血清蛋白质景观，为理解疾病异质性提供了新视角。特别是PRDX6和MST1这一对功能拮抗的分子，可能分别代表神经保护与免疫失调的两个关键节点，其动态平衡或将成为未来MS精准诊疗的新靶标。