综述：山柰酚作为多面免疫调节剂：对炎症、自身免疫和癌症的影响

这篇综述系统阐述了山柰酚（KMF）作为膳食黄酮类化合物的多效免疫调节作用，重点解析其对T细胞（Th1/Th2/Th17/Treg）、NK细胞、树突状细胞（DCs）、中性粒细胞（NETs）、肥大细胞（MCs）和巨噬细胞（M1/M2）等免疫细胞亚群的调控机制，及其在炎症性疾病、自身免疫病和癌症中的治疗潜力。

　　

1 引言

山柰酚（KMF，分子式C₁₅H₁₀O₆）是一种广泛存在于茶叶、苹果等植物中的黄色膳食黄酮，其命名源于17世纪德国博物学家Engelbert Kaempfer。作为天然免疫调节剂，KMF通过调控多种免疫细胞和信号通路（如NF-κB、MAPK）展现出抗炎、抗肿瘤和代谢保护作用，但其跨免疫细胞网络的系统调控机制尚未被全面综述。

2 KMF对T细胞的影响

2.1 调控T细胞活化与存活

KMF通过结合MRP-1抑制JNK/NF-κB通路，降低CD69和IL-2表达，从而抑制T细胞活化。在移植物抗宿主病（GVHD）模型中，KMF减少CD8⁺细胞毒性T细胞扩增，缓解组织损伤。此外，它通过激活caspase-3/8/9诱导白血病Jurkat T细胞凋亡，呈现Bcl-xL依赖性。

2.2 调节T细胞亚群平衡

KMF通过抑制RORγt和上调Foxp3，纠正Th17/Treg失衡，改善痛风性关节炎和银屑病。在胶原诱导关节炎（CIA）模型中，其通过miR-34a/Foxp3轴促进Treg扩增，减轻骨侵蚀。

2.3 靶向信号通路

KMF非竞争性抑制钙调磷酸酶（CN），阻断IL-2转录；通过FGF/FGFR3/RSK2轴抑制Th17细胞因子（IL-17/21），并增强PIM1介导的Foxp3稳定性，凸显其多靶点优势。

3 KMF对NK细胞的作用

KMF衍生物山柰酚-3-O-β-d-吡喃葡萄糖苷（astragalin）可提升脐带血NK细胞增殖率达67.22%。在肺癌小鼠模型中，KMF通过调节肠道菌群（如乳杆菌属）增强NK细胞毒性，提示其"肠道-免疫"轴调控潜力。

4 KMF对树突状细胞的双向调控

KMF在OVA疫苗中增强CD11c⁺MHCII⁺ DCs募集，促进Th1/Th2反应；但在LPS刺激下抑制DC成熟标记物（CD40/80/86）和细胞因子（IL-6/12）。其糖基化衍生物Ast-Gal则通过AhR/PU.1/IRF4通路加速Treg发育，展现结构依赖性功能差异。

5 KMF对中性粒细胞的抑制

KMF通过阻断ROS/PAD4轴抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，减少乳腺癌模型中的H3-cit标记。在酒精性胃溃疡中，其降低髓过氧化物酶（MPO）活性，并通过抑制NLRP3炎症小体减轻乳腺炎。

6 KMF对嗜酸性粒细胞的调控

在OVA诱导的哮喘模型中，KMF抑制气道上皮细胞eotaxin-1和ICAM-1表达，减少IL-5/13介导的嗜酸性粒细胞浸润。其糖苷衍生物GRRK通过TLR4/PKCβ2/NADPH氧化酶通路阻断嗜酸性粒细胞趋化。

7 KMF对肥大细胞的多元抑制

KMF通过下调Fc?RI和上调SHIP1，抑制IgE介导的组胺、β-己糖胺酶释放。在被动皮肤过敏（PCA）模型中，其结合DJ-1蛋白阻断Lyn激酶活化，降低TNF-α和IL-8。神经炎症方面，KMF通过抑制NFATc2核转位缓解抑郁样行为。

8 KMF对巨噬细胞极化的情境依赖性调控

在肥胖模型中，KMF促使M1向M2表型转化，抑制NLRP3炎症小体改善胰岛素抵抗；但在肿瘤微环境中阻断M2型TAMs极化。机制上，其通过NF-κB/STAT3抑制iNOS/COX-2，并通过HO-1上调ABCA1/G1抑制泡沫细胞形成。

9 总结与展望

当前研究局限在于动物模型转化缺口和生物利用度问题。未来需结合纳米递送系统（如脂质体）优化靶向性，并借助CRISPR-Cas9和单细胞测序解析细胞特异性机制。结构改造（如糖基化）可增强其免疫调节特异性，而联合免疫检查点抑制剂可能拓展癌症治疗应用。