肺炎链球菌相关溶血尿毒综合征中补体因子H的糖蛋白组学分析及其补体调节功能研究

这篇综述深入探讨了肺炎链球菌相关溶血尿毒综合征（SP-HUS）中补体因子H（FH）的N-糖基化修饰及其功能影响。通过LC-MS/MS糖肽分析发现，SP-HUS急性期患者FH的糖链结构发生显著改变，包括唾液酸（sialic acid）、半乳糖（galactose）和N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）的缺失，但功能实验表明这些变化并未直接损害FH的补体调节活性（如C3b降解和绵羊红细胞溶血抑制）。研究揭示了FH糖基化在感染中的复杂作用，为SP-HUS的病理机制提供了新视角。

　　

引言

肺炎链球菌相关溶血尿毒综合征（SP-HUS）是一种罕见但致命的疾病，主要影响2岁以下儿童，其病理机制尚未完全阐明。补体因子H（FH）作为补体替代途径（AP）的关键调节蛋白，其N-糖基化修饰（如唾液酸丢失）曾被假设可能通过影响功能导致内皮细胞损伤。然而，既往研究对FH糖基化的作用存在争议，部分报道称去糖基化FH仍保留正常活性，而另一些则指出其调控能力下降。

方法

研究纳入4例SP-HUS患者急性期和缓解期样本，通过高分辨率LC-MS/MS技术分析FH三个N-糖基化位点（N864、N893、N1011）的糖链结构，并与健康对照比较。同时，采用免疫沉淀法从患者血清中分离FH，通过C3b降解实验和绵羊红细胞溶血实验评估其功能。为验证矛盾结果，还重复了文献中的体外去唾液酸FH（dFH）制备方案。

结果

糖基化特征：健康对照中FH主要携带双唾液酸化双天线N-糖链（H5N4S2）。SP-HUS急性期患者则出现显著改变：成熟糖链减少，而缺失唾液酸（如H5N4）、半乳糖（如H4N4S1）甚至完整天线（如H3N4）的截短糖链增加。PCA分析显示这些变化是SP-HUS的显著特征。值得注意的是，糖基化异常在缓解期部分或完全恢复，但部分患者（如P1-P3）未完全正常化。

功能分析：尽管糖基化严重改变，患者来源的FH在C3b降解和抑制溶血方面与健康对照无显著差异。同样，从神经氨酸酶处理血清中分离的dFH也保留完整功能。进一步实验发现，文献中报道的dFH功能缺陷可能源于残留神经氨酸酶活性对红细胞的直接作用，而非FH本身功能受损。

讨论

研究发现SP-HUS中FH糖基化改变远超单纯唾液酸丢失，但此类修饰未影响其经典补体调节功能。这一结果与重组FH研究一致——即使仅保留核心GlcNAc，FH仍能正常调控AP。研究还提示，细菌分泌的多种糖苷酶（如半乳糖苷酶）可能共同参与FH糖链修剪，而宿主合成异常亦不能排除。

展望

未来需探索FH糖基化对其他功能（如与CFHR蛋白竞争或免疫细胞受体结合）的影响，并扩大至其他血浆蛋白（如免疫球蛋白）的糖基化分析。糖链修饰或可作为SP-HUS的生物标志物，而靶向细菌糖苷酶可能成为治疗新策略。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论；专业术语如C3b、GlcNAc等均按原文格式标注；上下标已按规范调整。）