综述：糖尿病溃疡中的线粒体功能障碍：病理生理机制与靶向治疗策略

这篇综述深入探讨了糖尿病足溃疡（DFU）中线粒体功能障碍的核心机制，包括氧化应激（ROS）、线粒体自噬（mitophagy）、钙稳态失衡、铁死亡（ferroptosis）及线粒体动力学异常（Drp1/Mfn2等），系统总结了靶向线粒体的治疗策略（如调节PINK1/Parkin通路、抑制MCU钙通道等），为改善糖尿病伤口愈合提供了新思路。

　　

1 引言

糖尿病足溃疡（DFU）是全球糖尿病患者面临的严重并发症，其难愈性伤口与线粒体功能障碍密切相关。高血糖环境触发线粒体钙超载、ROS过量生成、自噬缺陷等级联反应，导致ATP合成障碍和细胞修复功能受损。线粒体作为能量代谢中枢，其异常不仅影响氧化磷酸化（OXPHOS），还通过mtDNA突变、凋亡通路激活（Bax/Bcl-2失衡）及铁死亡加剧组织损伤。

1.1 线粒体氧化应激对伤口愈合的影响

高血糖通过电子传递链（ETC）复合体I/III的电子泄漏产生超氧阴离子（O₂^?），进而转化为羟基自由基（OH）破坏mtDNA。AGE-RAGE轴激活NADPH氧化酶（NOX），形成ROS-线粒体损伤恶性循环。实验证明，腺病毒递送8-oxoG糖苷酶1可修复mtDNA，而葡萄糖响应水凝胶GHM3通过清除ROS改善微环境。

1.2 线粒体自噬的调控作用

PINK1/Parkin通路是清除损伤线粒体的关键：高血糖抑制PINK1稳定性和LC3-II转化，导致自噬体-溶酶体融合障碍。研究显示，缺氧条件下BMSCs通过HIF-1α/TGF-β1/SMAD通路激活自噬，而mTOR抑制剂可逆转AGEs诱导的自噬缺陷。

1.3 线粒体分裂与融合失衡

Drp1过度活化引发病理性分裂，产生碎片化线粒体（ROS↑），而Mfn1/2和OPA1下调损害融合能力。S1PR2拮抗剂通过RhoA/ROCK1/Drp1通路改善内皮细胞迁移，MSC-EVs则促进融合并抑制铁死亡。

1.4 线粒体凋亡的触发机制

高血糖通过开放线粒体膜通透性转换孔（mPTP）释放细胞色素C（Cyt C），激活caspase级联反应。ACE2过表达可抑制JAK2/STAT3通路，减少Bax易位和caspase-3剪切，保护血管内皮功能。

1.5 钙稳态与铁死亡的交互作用

MCU通道异常导致Ca²⁺超载，诱发mPTP持续开放。铁死亡特征性标志GPX4活性降低，引发脂质过氧化（ACSL4↑）。新型PF-PEG@ASIV-EXO水凝胶通过上调SLC7A11和GSH合成显著加速伤口愈合。

2 结论

靶向线粒体的多维度干预（如二甲双胍调节分裂/融合平衡、DFO螯合Fe²⁺）展现出临床转化潜力。未来需整合氧化应激调控、自噬激活及钙通道修饰等策略，以突破糖尿病伤口治疗的瓶颈。