CaMKII通过调控theta-gamma振荡交互作用调节记忆去稳定化的分子机制

这篇综述揭示了Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）在物体识别记忆（ORM）去稳定化中的关键作用。研究发现，海马区CaMKII通过调节theta-gamma跨频耦合（hPAC）调控记忆可塑性，但不影响记忆再巩固或提取。这一机制为阿尔茨海默病（AD）等记忆障碍疾病提供了新的治疗靶点。

　　

引言

物体识别记忆（ORM）是动物区分新旧物体的关键认知功能。当已巩固的ORM在回忆过程中遇到新物体时，记忆会经历去稳定化并通过再巩固过程与新信息关联。这一过程依赖于海马CA1区的theta-gamma跨频耦合（hPAC）和突触可塑性调节。CaMKII作为记忆处理的核心调控因子，其在海马依赖的记忆处理中的作用尚不明确。

材料与方法

研究采用行为学、电生理学和药理学多学科方法。实验对象为3月龄雄性Wistar大鼠，通过立体定位手术在海马CA1区植入电极和导管。物体识别任务（NOR）通过测量动物对新旧物体的探索时间差异评估记忆能力。药物干预使用特异性CaMKII抑制剂AIP和蛋白合成抑制剂ANI，结合局部场电位（LFP）记录分析神经振荡模式。

结果

1. 1.

   记忆再巩固不依赖CaMKII：

   术后给予AIP不影响ORM的提取或再巩固，即使延长训练-再激活间隔或缩短训练时间，记忆保留仍保持完整。

2. 2.

   CaMKII调控记忆去稳定化：

   预再激活阶段抑制CaMKII可阻断ANI诱导的记忆缺失，表明CaMKII通过hPAC调控记忆去稳定化。电生理数据显示，AIP显著降低hPAC强度，改变gamma事件在theta周期中的分布，但不影响总gamma事件数量。

3. 3.

   蛋白酶体作用的局限性：

   蛋白酶体抑制剂LAC虽被报道参与记忆去稳定化，但本研究发现其会干扰theta节律和记忆提取，提示其作用可能通过非特异性机制实现。

讨论

研究首次阐明海马CaMKII-hPAC轴在记忆去稳定化中的特异性作用。与恐惧记忆不同，ORM的去稳定化由即时新颖性比较驱动，而CaMKII通过快速调节神经振荡而非蛋白降解参与该过程。这一发现为理解阿尔茨海默病早期海马网络紊乱提供了新视角——AD模型动物中hPAC异常早于Aβ沉积出现，提示CaMKII-hPAC通路可能是干预记忆衰退的关键靶点。

临床意义与局限

研究聚焦雄性动物，未来需验证性别差异。尽管未直接探讨ORM更新机制，但为开发针对AD等疾病的振荡调节疗法奠定了理论基础，如通过靶向CaMKII-hPAC通路改善记忆可塑性障碍。