儿童免疫性血小板减少症个体化治疗中艾曲波帕预期血药浓度参考范围的建立及临床意义

本研究首次建立针对不同年龄段儿童持续性/慢性免疫性血小板减少症（P/CITP）的艾曲波帕（ELT）预期血药浓度参考范围，通过94例患者111次血清谷浓度监测验证，证实该范围可显著提升疗效（84.3%患者达R/CR）并降低不良反应（ADR）发生率（88.6%）。研究创新性提出剂量相关浓度（DRC）因子（1-6岁：0.083–0.216 (mg/L)/mg），为儿童ITP精准治疗提供重要药代动力学依据。

　　

背景：

免疫性血小板减少症（ITP）作为获得性自身免疫性疾病，其核心病理机制涉及血小板破坏加速与生成不足。艾曲波帕（ELT）作为血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），通过激活TPO受体下游JAK/STAT、AKT和MAPK通路促进巨核细胞分化，已成为指南推荐的二线治疗药物。然而临床实践中，ELT疗效（62%-76.7%）与不良反应（约20%）的个体差异显著，研究证实这与血清谷浓度呈正相关。

方法：

研究纳入94例1-18岁P/CITP患儿（中位年龄7.68岁），采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）监测111次ELT谷浓度。创新性构建预期浓度（C_exp）计算公式：

C_exp = [D/24 × F/Cl] × [k_e×24/(1-e^-k_e×24)] × e^-k_e×Δt

其中消除速率常数k_e=ln2/t_{1/2，参数源自PETIT临床试验。通过剂量相关浓度（DRC）因子消除剂量干扰，建立年龄分层参考范围。}

结果：

关键发现包括：

1. 1.

   年龄分层DRC因子：1-6岁0.083–0.216 (mg/L)/mg，7-12岁0.058–0.125 (mg/L)/mg，13-18岁0.043–0.097 (mg/L)/mg

2. 2.

   浓度-疗效相关性：达标组R/CR率达84.3%（59/70），显著高于低浓度组43.3%（13/30）

3. 3.

   安全性监测：超标组ADR发生率45.5%（5/11），是达标组（11.4%）的4倍

4. 4.

   特殊现象：1-6岁组因使用片剂分割，实测浓度低于预期范围比例达48.8%，经24h校正后改善至39%

讨论：

研究突破性发现：

• 体重校正浓度与疗效显著相关（p=0.001），提示mg/kg给药更具预测性

• 治疗超12月患儿虽剂量最低但校正浓度最高，或为减量方案制定提供依据

• 东亚儿童CL/F值低于PETIT研究人群，强调种族特异性PK参数的重要性

局限性：

• 1-6岁组因片剂分割导致生物利用度偏差

• 缺乏CYP450酶和转运体基因多态性数据

• 低浓度区存在基质效应（LLOQ 0.1μg/mL时离子增强最显著）

结论：

本研究建立的年龄分层ELT血药浓度参考范围，首次实现通过DRC因子快速计算个体化目标浓度，为儿童ITP精准治疗提供可量化的药学指标。未来需开展东亚人群PK研究以优化参数体系。