综述：4-苯基丁酸在病毒性和非病毒性起源的神经系统及全身性疾病中的广谱治疗潜力

《Frontiers in Pharmacology》：Broad-spectrum therapeutic potential of 4-phenylbutyrate in neurological and systemic diseases of viral and non-viral origin

这篇综述系统阐述了4-苯基丁酸（4-PBA）作为化学伴侣（chemical chaperone）的多靶点治疗潜力，涵盖心血管、肝病、肾病、神经退行性疾病（如帕金森病/PD、阿尔茨海默病/AD）、HSV-1脑炎、原发性开角型青光眼（POAG）等，其通过调控内质网应激（ER stress）、未折叠蛋白反应（UPR）及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制等机制展现广谱疗效。

　　

4-苯基丁酸的跨界治疗革命

引言

最初作为尿素循环障碍（UCD）治疗药物的4-苯基丁酸（4-PBA），如今因其化学伴侣特性成为对抗多种疾病的"多面手"。这种短链芳香脂肪酸不仅能纠正蛋白质错误折叠，还能通过调控内质网应激（ER stress）和炎症反应，在心血管、神经、眼科等疾病中展现惊人潜力。

心血管系统的守护者

在动脉粥样硬化中，4-PBA通过诱导热休克蛋白27（HSP27）的表达，显著抑制泡沫细胞形成和斑块生长。更令人振奋的是，它还能减轻阿霉素（ADR）导致的心肌损伤——通过抑制氧化应激，使心肌超微结构损伤减少70%。

肝脏疾病的双刃剑

对于非酒精性脂肪肝（NAFLD），4-PBA通过激活自噬显著降低肝脏甘油三酯含量。而在利福平（RFP）诱导的肝损伤中，它通过PERK-ATF4-CHOP信号通路减轻内质网应激，同时稳定多药耐药相关蛋白2（MRP2）的表达，为药物性肝损伤提供新解决方案。

肾脏的蛋白质折叠校正师

在糖尿病肾病（DN）中，4-PBA通过抑制晚期糖基化终产物受体（RAGE）介导的炎症反应，减轻肾小球基底膜增厚。对于NSAID导致的急性肾损伤（AKI），它能显著降低CHOP介导的细胞凋亡，并抑制转化生长因子-β（TGF-β）驱动的肾纤维化。

神经系统的突破性进展

HSV-1脑炎治疗中，4-PBA与阿昔洛韦联用展现协同效应：不仅对耐药株有效，还通过抑制CREB3表达和促进CHOP核转位，将死亡率从50%降至零。在帕金森病（PD）模型中，120 mg/kg剂量的4-PBA能阻止α-突触核蛋白聚集，恢复酪氨酸羟化酶（TH）活性，显著改善运动功能。

眼科应用的创新发现

对于HSV-1角膜炎，4-PBA滴眼液通过阻断NF-κB信号通路，减少角膜新生血管和混浊。在原发性开角型青光眼（POAG）治疗中，它能促进突变型肌纤蛋白（MYOC）分泌，降低眼内压（IOP），为这种致盲性疾病提供首个病因治疗选择。

皮肤领域的意外收获

在黑色素瘤中，4-PBA通过下调成纤维细胞生长因子（FGF）抑制肿瘤转移。而在慢性伤口模型里，它能加速上皮再生，使糖尿病溃疡的愈合率提升40%。

挑战与前景

尽管存在胃肠道副作用和特殊体味等问题，4-PBA的剂型改良（如甘油苯丁酸酯）正在突破这些局限。随着对ER stress、UPR等通路机制的深入揭示，这个"分子修复师"有望在精准医疗时代开辟更广阔的治疗疆域。

从尿素循环障碍到神经退行性疾病，4-PBA的跨界之旅印证了"老药新用"的无限可能。随着更多临床证据的积累，这颗诞生于1904年的"化学明珠"正焕发出全新的生命力。