阿尔茨海默病女性患者血浆不饱和脂质降低的脂质组学特征及其性别差异研究

这篇研究通过脂质组学分析揭示了阿尔茨海默病（AD）患者中显著的性别差异：女性患者血浆中高度不饱和脂质（如甘油三酯TG、磷脂酰胆碱PC、磷脂酰乙醇胺PE）显著减少，而饱和脂质增加，且这种关联独立于胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白B（ApoB）。研究强调性别分层分析对理解AD病理机制的重要性，为女性特异性干预策略提供了潜在靶点。

　　

1 背景

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，女性患病率显著高于男性。尽管长寿被认为是原因之一，但研究表明，80岁后女性AD发病率仍高于男性，提示存在更复杂的生物学机制。脂质代谢在AD中的作用日益受到关注，尤其是性别特异性脂质变化可能揭示不同的病理机制。

2 方法

研究纳入841名参与者（306名AD患者、165名轻度认知障碍（MCI）患者和370名健康对照），通过超高效液相色谱-质谱联用技术（UPLC-QTOF-MS）检测268种血浆脂质。采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）将脂质聚类为模块，并通过线性回归分析其与AD、MCI、APOE ε4基因型和性别的关联。

3 结果

3.1 脂质模块与AD的性别特异性关联

11个脂质模块中，4个与AD显著相关。其中，女性患者中3个模块（M5、M7、M11）与AD关联，而男性仅1个模块（M9）相关。M5富含高度不饱和甘油三酯（TG），M7为溶血磷脂酰胆碱（LPC），M11则包含醚磷脂（如PC-O和PE-P）。

3.2 不饱和脂质减少是女性AD的特征

女性AD患者血浆中，含多不饱和脂肪酸（PUFA）的脂质（如TG(58:11)、PC(36:5)）显著降低，而饱和脂质（如PC(32:0)）增加。这些变化与认知评分（MMSE）下降、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平升高相关，提示神经元损伤和神经炎症加剧。

3.3 脂质变化的潜在机制

因果中介分析显示，部分不饱和脂质的作用通过胆固醇、LDL和ApoB介导，但仍有独立效应。例如，PC(36:5)的减少与AD关联中仅9%-66%由LDL介导。此外，醚磷脂（如PC-P-38:5）可能通过抗炎作用参与AD病理。

3.4 性别差异的普遍性

健康女性比男性血浆脂质水平更高，尤其是鞘磷脂（SM）。AD女性中，18种脂质（如PC-O和LPC）的性别差异消失，提示疾病特异性代谢紊乱。

4 讨论

本研究首次系统揭示了AD女性患者血浆不饱和脂质减少的分子特征，强调了性别分层研究的必要性。高度不饱和脂质（如含DHA的TG）的减少可能影响膜流动性和突触功能，而饱和脂质增加或反映代偿性抗炎反应。未来需探索脂质干预（如ω-3脂肪酸补充或靶向FADS2酶）的性别特异性疗效。

研究局限性包括样本以欧洲老年人群为主，未校正降脂药物影响。然而，其发现为AD的精准医学提供了新视角，尤其是女性患者的早期诊断和干预策略。