HLA-I与KIR配体-受体互作通过静电和范德华力调控1型糖尿病进程的分子机制研究

本研究针对1型糖尿病(T1D)进展机制的关键科学问题，通过整合DPT-1和TN07临床试验1215例样本的HLA-I（HLA-A/B/C）和KIR基因分型数据，首次系统揭示了9种HLA-A/B配体与14种KIR受体形成的22个互作组合通过静电/范德华力稳定复合物结构，显著影响T1D从1/2期向3期的转化进程。该发现为基于NK细胞免疫调节的新型干预策略提供了理论依据。

　　

在自身免疫性疾病研究领域，1型糖尿病(T1D)的发病机制始终存在关键谜题。虽然已知HLA class II (HLA-II)基因贡献了超过50%的遗传风险，但临床观察发现，从血清转化(阶段1)到症状性糖尿病(阶段3)的进展速度存在显著个体差异，这提示还存在其他关键调控因素。近年研究发现，胰岛β细胞中HLA class I (HLA-I)分子异常高表达，而自然杀伤细胞(NK)表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)能以微摩尔级亲和力识别HLA-I，这种免疫突触的形成可能成为疾病进展的"隐形推手"。

为破解这一科学难题，由Lue Ping Zhao和?ke Lernmark领衔的国际团队开展了一项里程碑式研究。研究人员整合了DPT-1和TN07两项糖尿病预防试验的1215例样本，采用ScisGo-HLA-v6和ScisGo-KIR-v3试剂盒进行新一代靶向测序，覆盖全部HLA-A/B/C等位基因和15种KIR基因。通过创新设计的Cox回归模型，在调整种族、性别、年龄等混杂因素后，系统分析了285种可能的KIR-HLA-I互作组合。

关键技术包括：1) 基于NGS的HLA和KIR全基因分型；2) 整合DPT-1和TN07临床试验队列构建iCohort；3) 调整混杂因素的Cox比例风险模型；4) 基于4N8V.pdb模板的同源建模；5) PPCheck服务器预测蛋白互作能量。

研究结果揭示：

【Marginal associations of HLA-A, -B and -C with type 1 diabetes progression】

HLA-A24:02显示进展风险关联(HR 1.42, p=0.005)，而HLA-B37:01具有保护作用(HR 0.29, p=0.03)，但单个基因效应较弱。

【Marginal associations of KIRs with type 1 diabetes progression】

单独分析时，所有KIR基因均未显示显著关联，暗示需要互作视角。

【Associations of KIR-HLA-A interactions with type 1 diabetes progression】

发现4个显著互作，如A*03:01-KIR2DS4组合可延缓进展(HR 0.36, p=0.03)。

【Associations of KIR-HLA-B interactions with type 1 diabetes progression】

鉴定出14个关键互作，包括B07:02-KIR2DL3的保护效应(HR 0.26, p=7.76×10^-3)和B15:18-KIR2DL3的促进展作用(HR 2.80, p=0.04)。

【Landscape of progression-associated KIR-HLA-B interactions】

热图分析显示KIR2DL3具有"双面性"：与B07:02结合时抑制进展，与B15:18结合则促进进展。同源建模预测这些互作依赖强烈的静电(-125 kJ/mol)和范德华力相互作用。

这项研究开创性地提出：KIR-HLA-I互作通过影响抗原呈递沟C末端的稳定性，可能改变CD8⁺ T细胞或NK细胞的激活阈值，从而调控自身免疫反应进程。特别是发现KIR2D-HLA-B复合物具有异常强的静电相互作用，为开发靶向免疫调节疗法提供了新靶点。研究结果发表在《Diabetologia》杂志，不仅完善了T1D进展的分子机制理论，更启示通过精确调控免疫突触的物理化学特性来干预疾病进程的治疗新策略。