综述：泛素-蛋白酶体系统在哺乳动物雄性生殖细胞分化与生殖健康中的作用

这篇综述深入探讨了泛素-蛋白酶体系统（UPS）在雄性生殖细胞发育中的核心作用，系统阐述了UPS通过调控蛋白质降解参与精子发生（spermatogenesis）、附睾精子成熟（epididymal maturation）和获能（capacitation）的全过程。文章重点解析了UPS关键组分（如E1/E2/E3酶、20S/19S蛋白酶体）及其组织特异性亚型（如PSMA8/α4s）的功能机制，并揭示了UPS失调与男性不育症的关联，为生殖医学研究提供了新视角。

　　

1 引言

泛素-蛋白酶体系统（UPS）作为真核细胞核心的蛋白质降解途径，由76个氨基酸组成的泛素（Ubiquitin）和26S蛋白酶体复合物构成。UPS通过E1（泛素激活酶）、E2（泛素结合酶）和E3（泛素连接酶）三级酶促反应对靶蛋白进行特异性标记，进而被蛋白酶体识别降解。哺乳动物睾丸中高度保守的UPS不仅参与清除错误折叠蛋白，更在雄性生殖细胞发育中发挥多维度调控作用，包括减数分裂启动、染色质重塑和精子功能获得等关键环节。

2 UPS与精子发生

精子发生包含增殖期、减数分裂期和精子形成期三个阶段。研究发现：

• •

  早期调控：E3连接酶RNF149通过降解细胞周期抑制因子促进精原干细胞增殖，而HUWE1缺失会导致精原细胞DNA损伤积累和凋亡。

• •

  减数分裂：UBR2缺失使精母细胞停滞在偶线期/粗线期，而睾丸特异性蛋白酶体亚基PSMA8/α4s的敲除导致减数分裂I期阻滞。

• •

  精子形成：TMF/ARA160通过调控高尔基体囊泡运输参与顶体形成，UBE2J1-RNF133轴则介导精子颈部结构组装。组蛋白H2A/H2B的泛素化标记是染色质重塑为鱼精蛋白的关键步骤，PA200-capped蛋白酶体通过降解乙酰化组蛋白参与该过程。

3 UPS与附睾精子成熟

附睾分段微环境通过UPS精密调控精子成熟：

• •

  蛋白质组重塑：附睾体（HB）中含有完整的20S蛋白酶体和P97ATP酶，逐步降解残留胞质蛋白。

• •

  质量控制：附睾头部分泌的泛素标记异常精子，被上皮细胞吞噬清除，而正常精子获得运动能力和受精潜力。

4 UPS与精子获能

获能过程中UPS呈现动态调控：

• •

  早期激活：PKA通过磷酸化蛋白酶体亚基（如PSMA6）在5分钟内提升其糜蛋白酶样活性，而蛋白酶体抑制剂epoxomicin可阻断获能。

• •

  信号传导：AKAP3和PRKAR1经UPS降解，维持PKA持续活化，形成正反馈循环（图2）。

• •

  表面重塑：猪精子中UBA1介导的精液凝固蛋白AQN1泛素化，以及蛋白酶体依赖的DQH蛋白解聚，对输卵管精子释放至关重要。

5 结论与展望

UPS作为雄性生殖的"质量控制中心"，其组织特异性亚型（如α4s）和调控网络为男性不育诊疗提供了新靶点。未来研究需聚焦：

1）精子发生中E3酶底物特异性机制

2）获能期间UPS与离子通道（如CatSper）的交互作用

3）基于蛋白酶体亚基的选择性避孕药物开发

这些突破将推动生殖医学和畜牧业繁殖管理的创新发展。