基于多组学分析的肝细胞癌索拉非尼耐药基因鉴定与风险模型构建研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)索拉非尼(Sorafenib)耐药这一临床难题，通过整合GEO、TCGA和ICGC数据库的转录组、突变及临床数据，结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，鉴定出305个潜在耐药相关基因，并构建了包含ANAPC13、NCAPD2等7个关键基因的风险预后模型(AUC达0.824)。研究揭示了TH2细胞浸润与耐药的相关性，为HCC精准治疗提供了新靶点。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球第六大高发恶性肿瘤，其治疗困境犹如"矛与盾"的博弈——虽然索拉非尼(Sorafenib)这类多激酶抑制剂能通过抑制血管生成和肿瘤增殖成为一线治疗药物，但高达70%的患者会出现原发性或获得性耐药，这种"道高一尺魔高一丈"的临床现象背后，隐藏着肿瘤细胞与微环境复杂的交互网络。

为破解这一难题，Kuan He等研究者开展了一项多组学整合研究。团队首先从GEO数据库获取索拉非尼耐药的Huh7和MHCC97H细胞系数据(GSE94550、GSE176151)，结合TCGA和ICGC的临床队列，采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术解析了67,060个细胞的转录特征，运用limma包筛选差异基因，通过随机森林算法构建预后模型，并利用CIBERSORT等算法进行免疫浸润分析。

3.1 耐药基因筛选

通过比较耐药与敏感细胞系的转录组，在Huh7和MHCC97H细胞中分别鉴定出2,319和1,541个差异基因，最终锁定305个共有的潜在耐药基因。

3.2 分子分型特征

基于305个基因的共识聚类将TCGA队列分为Cluster A/B两组：

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  Cluster A富集代谢通路(视黄醇代谢等)，CTNNB1突变率高(35%)，预后较好

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  Cluster B激活剪接体和细胞周期通路，TP53突变率达42%，与晚期病理分期显著相关

3.3 风险模型构建

通过随机森林算法从128个预后相关基因中筛选出7基因标志物(ANAPC13、NCAPD2、KIF2C、CDK5RAP2、MANBA、PPAT、LPCAT1)，在TCGA和ICGC队列中均显示优异预测性能(3年AUC 0.746/0.794)。

3.4 免疫微环境解析

高风险组呈现TH2细胞和M0型巨噬细胞显著浸润的特征，免疫抑制分子CD276、CTLA4表达上调，揭示了微环境介导的耐药机制。

3.5 治疗策略探索

药物敏感性分析提示Tipifarnib等6种化合物对高风险患者可能更具疗效，IC50值显著降低。

这项研究首次系统描绘了索拉非尼耐药的分子全景图，其创新性体现在：

1. 1.

   建立7基因风险模型可作为临床预后预测的"分子标尺"

2. 2.

   发现NCAPD2等基因通过调控染色体稳定性参与耐药

3. 3.

   揭示TH2细胞浸润是微环境介导耐药的关键环节

4. 4.

   提供针对高风险患者的潜在替代治疗方案

正如研究者强调，虽然该模型在独立队列中验证良好，但未来仍需通过类器官模型和前瞻性临床试验进一步确认这些耐药基因的生物学功能。这项发表于《Discover Oncology》的研究为破解HCC靶向治疗困境提供了重要的理论框架和转化工具。