骨骼肌TFEB过表达与自主跑轮运动诱导的细胞因子反应呈现性别二态性：揭示小鼠运动适应的性别差异机制

这篇研究揭示了骨骼肌中转录因子EB（TFEB）过表达与自主跑轮运动（VWR）诱导的细胞因子反应存在显著性别差异。通过分析年轻小鼠股四头肌蛋白裂解液中的40种差异表达因子，发现雄性小鼠运动后促炎因子（如IL-1α/β、TNFα）和趋化因子（如MCP-1、CCL5）显著上调，而雌性仅表现IL-3、CXCL16等有限变化。TFEB过表达部分模拟了雄性运动诱导的炎症信号（如IL-17、sTNFR1/2），为运动相关表型研究提供了新工具。

　　

1 引言

细胞因子作为调控器官系统功能的核心信号分子，在运动适应中扮演关键角色。骨骼肌作为运动响应的重要器官，能通过自分泌、旁分泌和内分泌方式释放多种细胞因子（如ILs、TNF、趋化因子）。然而，这些反应的性别依赖性尚不明确。转录因子EB（TFEB）是调控线粒体代谢和内溶酶体网络的主调控因子，其表达在运动后显著上调，并能驱动骨骼肌耐力样重塑（如纤维类型转换、线粒体生物发生）。本研究通过比较年轻雌雄小鼠在TFEB过表达（cTFEB;HSACre转基因）和5周自主跑轮运动（VWR）后的骨骼肌细胞因子谱，揭示了性别二态性响应模式。

2 方法

实验采用4-5月龄C57BL/6J背景的野生型和cTFEB;HSACre转基因小鼠，分为静息组、VWR组和转基因组。VWR组单笼饲养并配备自由转轮，通过Lafayette Science系统记录跑轮转数。5周后采集股四头肌蛋白裂解液，使用Abcam抗体阵列（覆盖96种靶标）检测细胞因子水平，包括ILs（IL-1α/β、IL-17等）、趋化因子（CCL2/CXCL9等）和TNF信号分子（TNFα、sTNFR1/2）。数据通过ImageJ分析，采用单因素ANOVA统计。

3 结果

3.1 运动诱导的细胞因子谱呈现性别二态性

雄性VWR组表现出广泛的促炎因子上调：

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  白细胞介素：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-5和IL-17显著增加2-4倍，IL-10（抗炎）同步升高。

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  趋化因子：单核细胞趋化蛋白MCP-1（CCL2）、T细胞趋化因子RANTES（CCL5）和MIG（CXCL9）显著富集。

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  TNF信号：TNFα及其可溶性受体sTNFR1/2、Fas配体（TNFSF6）均上调。

雌性VWR组仅IL-3、IL-3Rβ、IL-13和CXCL16显著变化，且幅度低于雄性。值得注意的是，TFEB过表达在静息雄性小鼠中部分重现了运动诱导的细胞因子变化（如IL-5、IL-17、MCP-1和TNF信号通路），而雌性转基因小鼠的响应较弱。

3.2 关键通路分析

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  TNF信号轴：雄性运动组和TFEB过表达组的TNFα、sTNFR1/2和CD40（TNFRSF5）水平高度一致，提示TFEB可能通过调控TNF相关分子模拟运动效应。

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  趋化因子网络：CXCL16在雌性运动组和转基因组均升高，可能参与性别特异性免疫细胞招募。

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  代谢相关因子：IGFBP-5（运动组两性均升高）和IGFBP-6（仅雄性转基因组升高）显示运动与TFEB对胰岛素样生长因子通路的差异化调控。

4 讨论

本研究首次系统比较了运动与TFEB过表达对骨骼肌细胞因子的性别特异性影响。雄性小鼠的广泛炎症反应可能反映更持久的肌肉重塑需求，而雌性的有限变化或与更高效的代谢适应有关。TFEB过表达重现了雄性运动的部分特征（如TNF信号激活），支持其作为"运动模拟分子"的潜力。

局限性包括样本量较小（n=3-4/组），但结果与大规模研究（如MoTrPAC）的性别差异趋势一致。未来需探索细胞因子动态变化时序及免疫细胞浸润机制。这些发现为开发性别特异性运动干预策略和肌肉疾病治疗靶点提供了新视角。

作者贡献与资助

实验由D.C.P.、A.B.和I.M.完成，C.J.C.设计课题并撰写论文。资金来自NIH/NIA（AG057264、AG077536）和AARF-21-851362。动物实验经UAB和USC伦理委员会批准。