综述：射血分数保留型心力衰竭中的冠状动脉微血管疾病

这篇综述深入探讨了射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）与冠状动脉微血管疾病（CMD）的共病机制，系统梳理了二者共享的炎症、氧化应激和内皮功能障碍等病理生理通路，并重点分析了代谢干预（如SGLT2抑制剂和GLP-1激动剂）对改善微循环和心肌功能的潜在价值。文章整合临床与基础研究证据，为HFpEF-CMD的精准治疗提供了新视角。

　　

1 引言

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）全球患病率持续攀升，其终身发病风险已超过射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）。人口老龄化和久坐生活方式导致的糖尿病、肥胖、高血压等代谢性疾病是主要驱动因素。值得注意的是，约73%的HFpEF患者合并冠状动脉微血管疾病（CMD），二者共存时预后显著恶化。这种临床关联源于共同的病理基础：全身性炎症和氧化应激通过破坏一氧化氮（NO）-环磷酸鸟苷（cGMP）-蛋白激酶G（PKG）信号通路，导致心肌细胞僵硬度增加和舒张功能障碍。

机器学习分析揭示了HFpEF的异质性，可划分为四大临床亚型：糖尿病-慢性肾病（CKD）高炎症组、老年多病组、年轻肥胖代谢组和慢性阻塞性肺病（COPD）缺血组。其中，糖尿病-CKD组炎症标志物如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）显著升高，而肥胖组则呈现独特的免疫代谢特征。内脏脂肪组织（VAT）和心外膜脂肪（EAT）作为活跃的内分泌器官，通过释放瘦素、PAI-1等促炎因子加剧微血管损伤和心肌纤维化。

2 CMD与HFpEF的流行病学关联

冠状动脉微循环（直径<500μm）通过复杂的血管活性物质网络（如NO、前列环素、内皮素-1）精确调控心肌灌注。CMD被定义为冠状动脉血流储备（CFR）<2.5伴微血管阻力指数（IMR）>25，可分为功能性（内皮依赖）和结构性（内皮非依赖）两种亚型。ILIAS注册研究显示，在无梗阻性冠脉疾病的胸痛（ANOCA）患者中，结构性CMD占20%，而内皮依赖性CMD占比高达52%。

HFpEF患者中CMD患病率达71%，其特征性改变包括毛细血管稀疏化和血管周围纤维化。尸检研究证实，HFpEF心肌组织毛细血管密度降低与间质纤维化程度呈负相关。血流动力学研究进一步揭示，CFR每降低1个单位，左室舒张末压（LVEDP）上升3mmHg，运动时肺毛细血管楔压（PAWP）异常升高更为显著。DIAST-CMD队列的4年随访数据显示，CMD合并舒张功能不全患者的心力衰竭年发生率高达15%，提示微循环障碍可能是HFpEF的早期事件。

3 生物标志物揭示的共享通路

多组学研究鉴定出32种与CMD-HFpEF相关的生物标志物，主要涉及五大病理过程：

1. 1.

   炎症：ST2、GDF-15、PGLYRP1等标志物激活TNF-α-IL-6-CRP信号轴

2. 2.

   内皮功能障碍：非对称二甲基精氨酸（ADMA）、血管性血友病因子（vWF）反映NO生物利用度下降

3. 3.

   氧化应激：髓过氧化物酶（MPO）、对氧磷酶3（PON3）提示活性氧（ROS）堆积

4. 4.

   心肌重构：基质金属蛋白酶9（MMP9）、半乳糖凝集素4（Gal-4）参与细胞外基质重塑

5. 5.

   代谢紊乱：脂肪酸结合蛋白4（FABP4）、载脂蛋白C异常标志脂毒性

值得注意的是，男性患者以炎症通路激活为主，而女性更易出现凝血-纤溶系统失衡和TGF-β信号上调。

4 心肌与微血管的病理改变

动物模型再现了人类疾病的关键特征：

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  猪代谢-CKD模型：表现为eNOS解偶联、冠状动脉对乙酰胆碱（ACh）反应性降低，心肌线粒体ATP合成减少40%

• •

  西方饮食小鼠模型：原子力显微镜显示内皮细胞硬度增加2倍，单细胞RNA测序发现平滑肌细胞矿物皮质激素受体（MR）过度激活

• •

  ZSF1肥胖大鼠：线粒体钙单向转运体（MCU）功能异常导致机械-能量解耦联

心外膜脂肪的病理作用尤为突出，其分泌的脂联素水平降低直接导致冠状动脉血流储备下降35%，而瘦素过表达通过JAK2-STAT3通路促进心肌肥厚。

5 线粒体功能障碍与能量危机

HFpEF心肌呈现典型的"能量饥饿"状态：

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  磷酸肌酸/ATP比值下降30%-50%

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  脂肪酸氧化（FAO）占比异常升高至70%，挤占葡萄糖代谢空间

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  线粒体膜电位降低导致质子泄漏，ATP合成效率损失25%

临床前研究显示，补充酮体（β-羟基丁酸，BHB）可逆转这些异常：通过增强丙酮酸脱氢酶活性使ATP产量提升1.8倍，同时降低左室僵硬度。近期临床试验证实，BHB干预2周即能改善HFpEF患者运动时心输出量（+15%）和LVEDP（-18%）。

6 治疗策略的微血管效应

现有药物显示出多靶点获益：

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  SGLT2抑制剂：通过降低基础冠状动脉血流（-20%）提高CFR，同时减少心肌纤维胶原含量

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  GLP-1激动剂：增加心肌血流灌注（+25%）并提升高能磷酸化合物水平

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  ARNI类药物：沙库巴曲/缬沙坦组合使NT-proBNP降低35%，但对微血管阻力改善有限

值得注意的是，MR拮抗剂在动物模型中能特异性逆转平滑肌细胞硬化，为靶向治疗提供新方向。

7 展望

HFpEF与CMD的"共病生态"正逐渐被解密。未来研究需聚焦于：

1. 1.

   开发非侵入性微循环评估技术

2. 2.

   探索线粒体靶向治疗（如卡维地洛类似物）

3. 3.

   优化基于生物标志物的患者分型策略

   WISE-preHFpEF等前瞻性队列将阐明微血管缺血在HFpEF进展中的时序作用，为个体化治疗奠定基础。