circZFR/YTHDF3轴通过促进FASN翻译驱动宫颈癌淋巴结转移的机制研究

本研究针对宫颈癌淋巴结转移分子机制不明的临床难题，首次揭示circZFR通过结合m6A阅读蛋白YTHDF3促进脂肪酸合成酶（FASN）翻译的分子机制。研究人员通过多组学分析发现，circZFR过表达显著缩短患者无病生存期（DFS），其与YTHDF3结合后招募翻译起始因子eIF4A3，特异性增强FASN mRNA的m6A依赖性翻译，进而促进EMT（上皮间质转化）和淋巴结转移。该研究为宫颈癌转移提供了新型诊断标志物和治疗靶点。

　　

宫颈癌是全球女性癌症死亡的主要原因之一，其中淋巴结转移是导致预后不良的关键因素。尽管手术和放化疗技术不断进步，但发生淋巴结转移的患者5年生存率仍显著降低。目前，驱动宫颈癌淋巴结转移的分子机制尚未完全阐明，特别是环状RNA（circRNA）在其中的作用知之甚少。与此同时，代谢重编程是肿瘤的重要特征，脂肪酸合成酶（FASN）在多种癌症中高表达并促进转移，但其在宫颈癌中的调控机制仍不清楚。这些科学问题的解答对开发新型治疗策略具有重要意义。

在这项发表于《Molecular Cancer》的研究中，Mingyi Zhou等研究人员通过整合临床样本分析、分子生物学实验和动物模型，系统揭示了circZFR/YTHDF3/FASN轴在宫颈癌淋巴结转移中的关键作用。研究主要采用的技术包括：1）基于TCGA和GTEx数据库的生物信息学分析筛选关键分子；2）来自辽宁肿瘤医院的144例宫颈癌患者队列（包括40例复发患者和104例新鲜冻存样本）的临床样本分析；3）RNA免疫共沉淀（RIP）、甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）和蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）等分子互作检测技术；4）体外迁移侵袭实验和裸鼠淋巴结转移模型等功能验证。

circZFR过表达促进淋巴结转移并缩短DFS

通过对40例复发宫颈癌患者的分析发现，circZFR高表达组中位无病生存期（DFS）较对照组缩短22.43个月。动物实验证实，circZFR过表达可使淋巴结转移体积增加2.3倍，而敲低circZFR则显著抑制转移。

circZFR-YTHDF3-FASN分子轴的发现

通过生物信息学筛选和实验验证，研究团队从491个预后相关基因中锁定FASN作为关键靶点。circZFR通过结合m⁶A阅读蛋白YTHDF3，促进其对FASN mRNA上m⁶A修饰位点（CDS区3个位点）的识别。分子对接显示circZFR与YTHDF3的W438和W492残基存在特异性结合。

YTHDF3介导的FASN翻译调控机制

研究发现YTHDF3通过招募翻译起始因子eIF4A3促进FASN蛋白合成，但不影响mRNA稳定性。突变YTHDF3的m⁶A识别位点可阻断这一过程。临床样本分析显示，FASN和YTHDF3蛋白在淋巴结转移患者中显著高表达，且两者表达呈正相关（r=0.664）。

功能验证与临床意义

功能实验表明，敲除YTHDF3或FASN可抑制细胞增殖、迁移和侵袭，并逆转EMT标志物（如E-cadherin上调和Vimentin下调）的表达。免疫组化显示FASN高表达患者DFS缩短22.03个月，YTHDF3高表达患者DFS缩短18.67个月。

这项研究首次阐明了circZFR通过形成circZFR-YTHDF3-eIF4A3复合物促进FASN翻译的具体机制，为理解宫颈癌转移提供了新视角。研究者指出，虽然研究存在样本选择偏倚等局限，但circZFR/YTHDF3/FASN轴作为预后标志物和治疗靶点具有重要转化价值。特别是针对circZFR或YTHDF3的干预策略，可能成为抑制宫颈癌转移的新方向。该发现不仅丰富了非编码RNA调控肿瘤代谢的理论体系，也为开发基于m⁶A修饰的精准治疗策略提供了实验依据。