CCDC82基因新变异揭示婴儿痉挛与肌张力低下的遗传机制

本研究针对神经发育障碍(NDDs)的遗传基础未明问题，通过全外显子测序(WES)在伊朗近亲家系中发现CCDC82基因新型纯合无义变异(c.709 C>T)。该变异通过ACMG标准判定为致病性，首次证实CCDC82双等位基因变异与婴儿痉挛综合征及肌张力低下的关联，为NDDs的分子诊断提供新靶点。

　　

神经发育障碍(NDDs)如同一片未解密的星图，其中婴儿痉挛和肌张力低下是最令人困惑的"星座"之一。这些症状往往预示着严重的认知和运动功能障碍，但约半数病例的遗传病因仍不明确。在近亲婚配率较高的中东地区，这类谜团更为常见——隐性遗传模式使得罕见变异得以显现，却也增加了诊断难度。

正是在这样的背景下，Zahra Safarian等研究者将目光投向了CCDC82这个神秘的基因。这个编码卷曲螺旋结构域蛋白的基因，虽在神经系统中表达，但具体功能如同蒙着面纱。此前仅有零星病例暗示其可能与智力障碍相关，而本次发表在《BMC Medical Genomics》的研究，通过精准的基因猎捕技术，首次揭示了该基因变异与婴儿痉挛综合征的直接关联。

研究人员采用全外显子测序(WES)对伊朗土库曼裔近亲家系进行筛查，发现先证者携带CCDC82基因第8外显子的纯合无义变异(c.709 C>T)，导致第237位精氨酸变为终止密码子(p.Arg237Ter)。这个变异如同基因"拼写错误"，使得蛋白质合成提前终止。生物信息学分析显示该变异触发无义介导的mRNA降解(NMD)，完全破坏蛋白功能。家系共分离分析确认了变异的致病性，患儿表现为典型婴儿痉挛、脑电图高度节律紊乱，而12岁表兄则进展为难治性癫痫综合征，显示出疾病进展的全景图。

临床发现

先证者8月龄时出现丛集性痉挛发作，发育评估显示全面落后：无法独坐、抓握，社交反应仅存短暂非社交性微笑。神经系统检查见弥漫性肌张力低下伴间歇性痉挛，脑MRI结构正常。其12岁表兄已进展为痉挛性四肢瘫，印证了该变异的严重表型。

遗传分析

WES锁定CCDC82变异后，Sanger测序验证其在先证者中纯合、父母中杂合的状态。该变异在人群数据库中未见记录，ACMG评级为"致病性"——满足PVS1(功能丧失机制)、PM2(人群频率)、PP1(共分离)、PP4(表型特异性)四项证据。进化保守性分析显示Arg237位点在多个物种中高度保守，如同基因"指纹"般不可更改。

讨论与意义

这项研究如同拼上NDDs遗传拼图的关键一块：首次明确CCDC82双等位基因变异可导致婴儿痉挛伴进行性神经功能衰退。与既往报道不同，本病例缺乏特殊面容特征，但婴儿痉挛的典型表现扩展了该基因的临床谱系。研究者推测CCDC82可能通过维持突触完整性发挥作用——其卷曲螺旋结构域如同"分子支架"，变异则导致神经信号传导"短路"。

该发现具有双重价值：临床层面为不明原因婴儿痉挛提供新的诊断标记；科研层面则揭示卷曲螺旋蛋白家族在神经发育中的重要作用。未来需要建立动物模型验证致病机制，并探索是否存在基因剂量效应——杂合携带者虽表型正常，但可能具有细微的神经功能差异。随着更多病例的发现，CCDC82相关障碍的诊断标准将逐渐清晰，为遗传咨询和潜在靶向治疗奠定基础。

关键技术方法

研究采用Illumina NovaSeq 6000平台进行全外显子测序，平均深度100X；使用BWA(v0.7.5a)比对GRCh38参考基因组；通过ACMG标准进行变异解读；对伊朗土库曼裔近亲家系（先证者、父母及患病表兄）进行共分离分析。