S100A10与S100A11在代谢相关脂肪性肝病和肝癌发展中的对比分析揭示S100A10的肿瘤抑制作用

这篇研究通过多种小鼠模型揭示了S100蛋白家族成员S100A10和S100A11在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）和肝癌（HCC）中的双重作用。研究发现，S100A10下调虽减轻肝脂肪变性和纤维化，却意外促进肝癌发生，而S100A11抑制可缓解MASLD并抑制肿瘤生长。研究首次提出S100A10的肿瘤保护作用，为靶向S100蛋白治疗肝病提供了新视角。

　　

引言

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球健康负担，其进展可导致肝癌（HCC）。S100钙结合蛋白家族在炎症和癌症中发挥重要作用，其中S100A10和S100A11在HCC中显著上调，但其具体功能尚不明确。本研究通过多种小鼠模型，系统分析了这两种蛋白在MASLD和HCC发展中的作用。

材料与方法

研究采用C57BL/6J和肝细胞特异性PTEN敲除（LPTENKO）小鼠，通过腺相关病毒8（AAV8）介导的shRNA敲低S100A10或S100A11。模型包括高果糖棕榈酸胆固醇饮食（FPC）诱导的MASLD、DEN（二乙基亚硝胺）诱导的HCC，以及Myc和突变β-catenin过表达的肝癌模型。通过蛋白质组学、组织学和影像学分析评估表型。

结果

S100A10和S100A11下调减轻FPC饮食诱导的MASLD

在FPC饮食模型中，S100A10或S100A11敲低显著减少肝脂肪变性和纤维化，其中S100A11效果更显著。但两者对炎症浸润无显著影响。

长期敲低改善LPTENKO模型的脂肪变性

在LPTENKO小鼠中，长期敲低S100A10或S100A11可减少脂滴积累和肝内甘油三酯含量，但短期干预无效。蛋白质组学显示，S100A11敲低上调极低密度脂蛋白（VLDL）相关蛋白，而S100A10敲低抑制脂肪酸合成通路。

S100A10敲低促进肝癌发生

在LPTENKO和HFD-DEN模型中，S100A10敲低增加肿瘤数量和体积，而S100A11敲低抑制肿瘤生长。蛋白质组分析揭示S100A10敲低上调促癌驱动因子（如Bcl2L1和RhoC），而S100A11敲低降低细胞周期和NF-κB通路蛋白。

S100A10过表达抑制肿瘤生长

在Myc/β-catenin模型中，S100A10过表达显著减小肿瘤体积，提示其潜在治疗价值。

S100A11敲低导致S100A10蛋白不稳定

研究发现S100A11敲低会间接降低S100A10蛋白水平，但不影响其mRNA表达。人类HCC组织微阵列显示，S100A10在肿瘤中高表达且膜定位增强，而S100A11表达变化不明显。

讨论

本研究首次揭示S100A10在肝癌中的保护作用，与其在MASLD中的促病作用形成鲜明对比。S100A11的抑制虽可缓解MASLD，但可能通过降低S100A10蛋白削弱其抗肿瘤效应。两种蛋白的相互作用可能通过膜联蛋白A2（ANXA2）介导，需进一步探索。

结论

S100A10和S100A11在肝病中发挥双重作用：S100A10虽促进MASLD但抑制肝癌，而S100A11驱动疾病进展。靶向S100A11或过表达S100A10可能成为肝病治疗新策略，但需考虑其复杂调控网络。