综述：天然产物中潜在JAK抑制剂的鉴定研究进展：全面概述

这篇综述系统梳理了近20年（2005-2025）88种天然产物的JAK抑制活性，聚焦JAK-STAT通路在炎症性疾病（AD、RA）、自身免疫病和恶性肿瘤中的调控机制。通过结构分类（黄酮类、生物碱、萜类）和靶点分析（JAK1/2/3、TYK2），为开发下一代高选择性JAK抑制剂提供新思路，特别强调传统中药（TCM）多组分协同作用的独特价值。

　　

背景

JAK-STAT信号通路作为细胞增殖、凋亡、炎症和分化的核心调控枢纽，其异常激活与特应性皮炎（AD）、类风湿关节炎（RA）和多种恶性肿瘤密切相关。现有JAK抑制剂（如tofacitinib）虽具临床疗效，但存在机会性感染、血栓形成等副作用，驱动研究者从传统中药（TCM）中挖掘更安全的天然抑制剂。

传统中药与天然产物的应用

千年临床实践验证的TCM蕴含独特化学多样性，如雷公藤（Tripterygium wilfordii）用于免疫性风湿病，其活性成分雷公藤甲素（TPL）通过抑制JAK1/2-STAT1/3通路降低PD-L1表达。网络药理学分析揭示，补骨脂中的异补骨脂查尔酮（IBC）通过双重调控PI3K-AKT和JAK1-STAT3通路改善RA。

潜在JAK1抑制剂

萜类：

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  土木香内酯（Igalan）通过剂量依赖性抑制JAK1-STAT3，下调IL-4Rα/IL-13Rα，修复AD表皮屏障功能。

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  三萜类环黄芪醇（CAG）与紫杉醇联用，协同抑制胃癌细胞STAT3活化。

多酚类：

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  杨梅酮（Myricetin）在JB6 P+小鼠模型中特异性结合JAK1/STAT3，抑制EGF诱导的恶性转化。

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  绿原酸（CGA）通过阻断gp130-JAK1-STAT3通路抑制RA滑膜细胞增殖。

生物碱：

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  氯化两面针碱（NC）在肝癌模型中使肿瘤体积缩小52%，特异性抑制JAK1磷酸化。

潜在JAK2抑制剂

单萜类：

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  香芹酮（CN）通过分子对接预测可调控NSCLC的JAK2-STAT3通路，实验显示H1299细胞磷酸化水平降低。

黄酮类：

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  黄芩苷（BI）抑制B7H4-JAK2-STAT3轴，缓解高甘油三酯血症胰腺炎。

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  山奈酚（Kaempferol）通过JAK2抑制促进肌管葡萄糖摄取，但神经炎症模型中未显示该靶点活性，提示细胞特异性机制。

醌类：

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  百里香醌（TQ）通过氧化应激介导的JAK2-STAT3抑制，诱导肾癌Caki-1细胞凋亡。

JAK3与TYK2抑制剂

JAK3：

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  三萜类人参二醇（Panaxadiol）通过JAK3-STAT3-HIF-1α缓解脑缺血损伤。

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  生物碱靛玉红（Indirubin）选择性抑制JAK3（IC₅₀ 6.25 μM），改善银屑病γδ T细胞炎症反应。

TYK2：

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  大麻二酚通过抑制IL-6上游调控降低TYK2表达，芒果苷（Smeathxanthone A）经分子对接显示强TYK2结合力。

多靶点抑制剂

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  木犀草素（LUT）通过JAK1-STAT6-SOCS1缓解结肠炎，同时经JAK2-STAT3改善AD。

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  姜黄素（Curcumin）双重抑制JAK1（20 μM）和JAK2（50 μM），在急性髓系白血病中上调p53通路。

结论与展望

结构-活性关系分析显示：

1. 1.

   黄酮类5,7-二羟基A环结构（如芹菜素）易与JAK1疏水口袋结合

2. 2.

   平面杂环生物碱（MJ04）对JAK3抑制优势显著

3. 3.

   羟基取代位置影响JAK2抑制效能（如6-氯大黄酸IC₅₀低于大黄酸）

当前挑战包括26种化合物存在口服生物利用度低（如番茄红素）、半数化合物半衰期<3小时等问题。未来需重点解析Igalan、Sanshool等先导化合物的临床转化潜力，并利用JAK家族三维结构差异开发高选择性抑制剂。