STING-ZBP1轴介导的坏死性凋亡：TNFR1/FADD非依赖性炎症机制及其在SAVI治疗中的潜在价值

来自国际顶尖团队的研究揭示了STING-ZBP1通路在坏死性凋亡中的核心作用。通过构建Casp8E-KO小鼠模型，发现cGAS-STING通路上调ZBP1和MLKL，驱动Z-核酸激活的ZBP1-RIPK1-RIPK3复合体形成，独立于TNFR1/FADD诱发致死性皮炎。该机制在SAVI患者及N153S小鼠模型中得到验证，靶向ZBP1-RIPK3-MLKL轴为干扰素病提供新治疗策略。

　　

当表皮角质形成细胞特异性缺失Caspase-8(Casp8^E-KO)时，一场细胞死亡的"叛乱"就此爆发——这些细胞不走寻常凋亡路径，转而启动坏死性凋亡(necroptosis)程序，引发致命的炎症风暴。科学家们抽丝剥茧，发现这场"叛乱"的源头竟是细胞质内堆积的DNA，它们激活了cGAS-STING这条"警报系统"。

令人惊讶的是，STING像"双重间谍"般同时上调了ZBP1和MLKL这两个"死亡执行者"。当Z型核酸(Z-nucleic acids)在Casp8缺失背景下积累，ZBP1迅速"召集"RIPK1和RIPK3组成"死亡复合体"，完全绕过了传统的TNFR1-FADD通路。这一发现改写了坏死性凋亡的教科书认知。

更激动人心的是，在STING功能获得性突变导致的SAVI疾病中，同样的"死亡程序"被激活。科学家们在N153S小鼠模型中证实，敲除RIPK3能显著缓解症状，这为治疗这类"干扰素风暴"疾病提供了精准靶点——ZBP1-RIPK3-MLKL这条新发现的"死亡轴心"或将成为药物开发的黄金靶标。