胆碱能受体M4(mAChR4)通过GAP介导的抗菌免疫通路抑制酒精性肝病发生

来自国际研究团队的最新突破：针对酒精使用障碍(AUD)及酒精性肝病(ALD)这一全球健康难题，科学家揭示了肠道-肝脏轴中胆碱能受体M4(mAChR4)调控杯状细胞(GCs)形成抗原递呈通道(GAPs)的关键机制。研究发现酒精会抑制mAChR4表达，而激活IL6ST/gp130可重建抗菌免疫屏障，通过ILC3-IL-22-REG3通路阻遏细菌移位，为临床开发mAChR4/IL6ST激动剂提供了全新治疗策略。

　　

最新研究揭示了酒精性肝病(ALD)发病的分子开关——肠道杯状细胞(GCs)表面的胆碱能受体M4(muscarinic acetylcholine receptor M4, mAChR4/M₄)在长期酒精暴露下惨遭"封印"。这种抑制直接切断了杯状细胞相关抗原通道(Goblet-cell-associated antigen passages, GAPs)的形成，使得肠道免疫系统的"侦察兵"——固有层抗原呈递细胞无法有效捕获肠腔抗原。

研究团队在人和小鼠模型中均观察到，酒精会显著下调小肠mAChR4表达。而通过激活肠道IL-6信号转导子(IL6ST/gp130)，就像按下"重启键"般恢复了mAChR4的表达水平，重新打通GAPs这条"情报通道"。这个过程中，3型天然淋巴细胞(ILC3)分泌的IL-22扮演了"传令兵"角色，指挥抗菌肽REG3家族蛋白在肠道筑起"抗菌长城"，有效阻断了肠道细菌向肝脏的"非法移民"。

特别值得注意的是，选择性激活杯状细胞的mAChR4信号，不仅能预防酒精性脂肪性肝炎的发生，更能重建完整的抗菌免疫防御体系。这项发现为临床治疗提供了双靶点策略：针对mAChR4或IL6ST的激动剂有望成为阻止微生物移位、防治ALD的"特洛伊木马"。