胸腺上皮细胞通过放大表观遗传噪声促进免疫耐受的分子机制

（编辑推荐）本研究揭示胸腺上皮细胞（mTECs）通过抑制肿瘤抑制蛋白p53活性，增强染色质可及性波动（chromatin accessibility noise），介导异位基因表达（ectopic gene expression）和免疫耐受的新机制。该发现为理解细胞可塑性（cellular plasticity）与自身免疫疾病提供了关键理论依据。

　　

胸腺上皮细胞放大表观遗传噪声促进免疫耐受

摘要

细胞可塑性（cellular plasticity）是脊椎动物适应、组织修复和肿瘤发生的关键特征，但其调控机制尚不明确。本研究以胸腺上皮细胞（mTECs）为模型，发现其通过抑制p53活性，放大核小体密集区域的背景染色质可及性波动（chromatin accessibility noise），从而介导异位基因表达和免疫耐受。增强p53活性会间接稳定染色质、抑制异位转录并引发多器官自身免疫。基因组中染色质可及性噪声升高的区域富含核小体 destabilizing polymeric AT tracts，与基线DNA损伤和转录起始增加相关。

Main

胸腺上皮细胞（mTECs）通过表达几乎整个编码基因组，呈现与其他特化细胞相似的状态，以选择能够保护宿主但对自身成分耐受的T细胞。研究发现，mTECs成熟过程中，背景染色质可及性的波动在核小体密集区域被放大，导致异位基因表达。这种染色质 destabilization 不依赖于AIRE诱导的转录，但先于肿瘤抑制因子p53的抑制。

Epigenetic noise is linked to plasticity

通过单细胞多组学分析（Multiome），研究发现mTECs中异位基因表达与局部染色质可及性噪声（chromatin accessibility noise）高度相关。具体而言，异位基因表达位点附近的染色质区域表现出更高的背景可及性波动，且这种波动与核小体 destabilization 相关。

Epigenetic noise is AIRE-independent

研究进一步发现，染色质可及性噪声的放大不依赖于转录激活因子AIRE，表明其调控机制独立于AIRE介导的转录过程。

mTECs repress p53 during maturation

在mTECs成熟过程中，p53活性被系统性抑制。通过转录因子 motif 富集分析，发现成熟mTECs中p53结合 motif 的富集显著减少，且p53靶基因的表达下调。

Augmenting p53 activity stabilizes chromatin

通过构建p53功能增强的小鼠模型（p53-cHyper），研究发现p53活性增强会导致染色质可及性噪声降低，异位基因表达减少，并限制细胞可塑性。

Augmenting p53 activity limits plasticity

p53功能增强的mTECs表现出更稳定的染色质状态，其分化为 mimetic 亚型的能力受限，表明p53通过抑制染色质噪声调控细胞可塑性。

p53 stabilizes chromatin indirectly

p53并不直接定位到染色质噪声升高的基因组区域，而是通过间接方式稳定染色质。研究发现p53活性增强会诱导促凋亡基因（如Bax）的表达，并通过触发凋亡选择性清除具有可塑性的mTECs。

Epigenetic noise is linked to DNA damage

染色质可及性噪声升高的区域与DNA损伤标志物γH2AX的沉积增加相关，表明染色质 destabilization 可能导致DNA损伤。

Epigenetic noise is genome-encoded

染色质可及性噪声升高的区域富含低复杂度的AT-rich序列，这些序列因难以形成核小体 favourable 构象而易于 destabilization。

Augmenting p53 activity in mTECs causes autoimmunity

p53功能增强的mTECs导致中央耐受诱导失败，引发外周T细胞系统性活化和多器官自身免疫。

Epigenetic noise is regulated by p53 in cancer

在肺腺癌（LUAD）模型中，p53活性缺失导致染色质可及性噪声增加和细胞可塑性增强，进一步支持p53在抑制染色质噪声和维持细胞命运完整性中的关键作用。

Discussion

研究揭示了染色质可及性噪声在调控细胞可塑性中的核心作用，为理解免疫耐受、自身免疫疾病和肿瘤发生提供了新的分子机制。这些发现不仅阐明了p53在维持细胞命运完整性中的功能，也为靶向染色质噪声的 therapeutic innovation 提供了理论依据。