卟啉-脂质纳米颗粒通过多模态成像识别动脉粥样硬化并发挥动脉保护作用

研究人员针对动脉粥样硬化诊断与治疗需求，开发了整合荧光成像和PET成像能力的卟啉-脂质纳米颗粒（Por-NPs）。该纳米颗粒通过R4F肽靶向巨噬细胞，显著促进胆固醇外流并抑制炎症因子（IL-1β、CCL5等），同时通过64Cu标记实现斑块动态监测。动物实验显示Por-NPs可减少22%-52%的斑块面积，为动脉粥样硬化诊疗一体化提供新策略。

　　

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病理基础，其诊断和治疗仍面临重大挑战。当前临床依赖的血管造影技术难以早期检测斑块，而他汀类药物等治疗手段对晚期病变效果有限。更棘手的是，动脉粥样硬化的进展涉及复杂的炎症反应和脂质代谢紊乱，亟需能同时实现精准诊断和靶向治疗的新型策略。在这一背景下，纳米技术的兴起为动脉粥样硬化诊疗带来了曙光——通过设计多功能纳米颗粒，有望实现"诊疗一体化"（theranostics）。

发表在《Materials Today Bio》的这项研究，由Victoria A. Nankivell团队开发了一种具有双重功能的卟啉-脂质纳米颗粒（porphyrin-lipid nanoparticles, Por-NPs）。这种纳米颗粒的独特之处在于其天然整合了诊断和治疗组件：核心的卟啉-脂质复合物既可发射近红外荧光，又能螯合放射性核素铜-64（⁶⁴Cu）用于正电子发射断层扫描（PET）；而表面修饰的R4F肽（Ac-FAEKFKEAVKDYFAKFWD）不仅能靶向巨噬细胞表面的SR-BI受体，还通过α-螺旋结构将颗粒尺寸控制在约20纳米，优化了细胞摄取效率。

研究采用多学科交叉方法：通过透射电镜表征纳米颗粒形貌，流式细胞术和荧光显微镜检测巨噬细胞摄取；利用³H-胆固醇标记分析胆固醇外流能力；采用qPCR和Western blot研究炎症通路；在载脂蛋白E敲除（Apoe^-/-）小鼠模型中，通过PET/MRI多模态成像和离体荧光成像追踪纳米颗粒分布，并建立早期斑块和不稳定斑块模型评估治疗效果。

Por-NPs及其在巨噬细胞中的内化

研究首先证实了Por-NPs的 discoidal（盘状）和胆固醇油酸酯（CO）负载两种形态均可被永生化骨髓来源巨噬细胞（iBMDM）高效摄取，共聚焦显微镜显示颗粒定位于细胞质。过表达SR-BI的中国仓鼠卵巢细胞实验证实R4F肽介导的靶向作用，但有趣的是，缺乏R4F的卟啉胶束在斑块中的分布与Por-NPs相当，提示血管通透性增加可能促进被动靶向。

Por-NPs促进胆固醇外流并抑制巨噬细胞炎症

在载脂蛋白E敲除（Apoe^-/-）小鼠模型中，纳米颗粒表现出卓越的诊断能力。⁶⁴Cu标记实验显示，高胆固醇饮食（HCD）组心脏区域摄取量比普通饮食组高15%，PET成像成功监测到4周内斑块增长。离体荧光成像显示主动脉弓（斑块好发部位）信号比降主动脉高55%，组织学证实荧光与CD68⁺巨噬细胞共定位。流式分析揭示循环单核细胞和主动脉巨噬细胞是主要摄取群体，其中巨噬细胞占比达9%。

Por-NPs在体外的抗动脉粥样硬化作用

在治疗方面，Por-NPs展现出多重保护机制：胆固醇外流实验显示其效率超越重组高密度脂蛋白（rHDL）；炎症抑制方面，可使IL-1β、CCL5等关键因子mRNA水平降低75-92%，蛋白分泌减少61-94%。机制研究发现，Por-NPs通过抑制核因子κB（NF-κB）的p65亚基核转位（降低53-68%），下调NLRP3炎症小体组件表达，且该作用不依赖SR-BI受体或胆固醇外流。

Por-NPs在动脉粥样硬化小鼠模型中的治疗效果

在Apoe^-/-小鼠中，Por-NPs使早期斑块面积减少22%，不稳定斑块减少52%。流式细胞术显示循环单核细胞减少32%，主动脉单核细胞降低81%，主动脉弓中NF-κB亚基Rela和Nfkb1的mRNA表达分别下调26%和27%。值得注意的是，这些效果未伴随血脂水平变化，提示其独立于降脂途径发挥作用。

这项研究的突破性在于首次将卟啉纳米颗粒的诊疗潜能拓展至心血管领域。其设计的巧妙性体现在：利用卟啉的固有荧光特性避免外源标记，通过⁶⁴Cu螯合实现无创动态监测，而R4F肽则赋予靶向和治疗双重功能。特别值得关注的是，Por-NPs对不稳定斑块的显著改善为急性冠脉综合征的防治提供了新思路。未来，该技术可与血管内荧光/OCT探针结合提升冠脉成像精度，或进一步装载治疗药物实现精准递送。这项研究为动脉粥样硬化的"诊疗一体化"树立了新范式，展现出转化医学的重要前景。