尿酸通过抑制Wnt信号通路干扰斑马鱼的心脏发育

《Cardiovascular Toxicology》：Uric Acid Disrupts Heart Development in Zebrafish by Inhibiting the Wnt Signaling Pathway

该研究通过斑马鱼模型探究了尿酸升高对心脏发育的影响，发现外源或内源性高尿酸通过抑制Wnt信号通路及下游基因网络导致心脏形态和功能异常，激活Wnt通路可部分逆转缺陷。

　　

摘要

先天性心脏病（CHD）是最常见的出生缺陷，其形成涉及复杂的发育机制。尿酸（UA）是人体嘌呤代谢的最终产物，在心脏发育中的作用尚未得到充分研究。本研究探讨了外源性和内源性尿酸水平升高对斑马鱼心脏发育的影响，并分析了Wnt信号通路在此过程中的作用。通过外源性尿酸暴露、体内过表达xdh基因以及敲低uox基因来诱导尿酸水平升高。在关键发育阶段，研究人员检测了Wnt信号通路成分（wnt1、wnt3a、wnt6b和β-连环蛋白）、心脏前体细胞标记物（mesp1和isl1）、神经嵴细胞标记物（sox10和crestin）以及心脏发育相关基因（nkx2.5、tbx5a和fgf10a）的表达水平。所有增加尿酸水平的处理方法均显著提高了尿酸浓度，并在受精后72小时（hpf）导致心包水肿和心率下降等表型。这些表型伴随着Wnt信号通路及相关心脏发育基因的表达下调。使用Wnt激活剂CHIR99021处理后，部分逆转了由尿酸过载引起的心脏缺陷。这些发现表明，无论是外源性还是内源性尿酸升高，都可能通过抑制Wnt信号通路来干扰斑马鱼的心脏发育，从而影响对心脏形态发生至关重要的下游基因网络。

图形摘要

先天性心脏病（CHD）是最常见的出生缺陷，其形成涉及复杂的发育机制。尿酸（UA）是人体嘌呤代谢的最终产物，在心脏发育中的作用尚未得到充分研究。本研究探讨了外源性和内源性尿酸水平升高对斑马鱼心脏发育的影响，并分析了Wnt信号通路在此过程中的作用。通过外源性尿酸暴露、体内过表达xdh基因以及敲低uox基因来诱导尿酸水平升高。在关键发育阶段，研究人员检测了Wnt信号通路成分（wnt1、wnt3a、wnt6b和β-连环蛋白）、心脏前体细胞标记物（mesp1和isl1）、神经嵴细胞标记物（sox10和crestin）以及心脏发育相关基因（nkx2.5、tbx5a和fgf10a）的表达水平。所有增加尿酸水平的处理方法均显著提高了尿酸浓度，并在受精后72小时（hpf）导致心包水肿和心率下降等表型。这些表型伴随着Wnt信号通路及相关心脏发育基因的表达下调。使用Wnt激活剂CHIR99021处理后，部分逆转了由尿酸过载引起的心脏缺陷。这些发现表明，无论是外源性还是内源性尿酸升高，都可能通过抑制Wnt信号通路来干扰斑马鱼的心脏发育，从而影响对心脏形态发生至关重要的下游基因网络。

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