利用溶瘤病毒免疫疗法通过病毒感染/疫苗接种将高亲和力T细胞群定向聚焦至肿瘤

本研究针对免疫耐受限制高亲和力抗肿瘤T细胞生成的关键难题，创新性地利用SARS-CoV-2感染/疫苗接种诱导的高亲和力抗病毒记忆T细胞，通过溶瘤病毒(OV)或CAR T细胞递送病毒抗原至肿瘤微环境，成功实现CD8+ T细胞依赖性肿瘤清除并引发对肿瘤相关抗原(TAA)的表位扩散，为癌症免疫治疗提供了突破性策略。

　　

癌症免疫治疗面临的核心困境在于：机体对自身肿瘤相关抗原(TAA)的免疫耐受，导致难以产生足够数量高亲和力的抗肿瘤T细胞。相比之下，病毒感染或疫苗接种却能高效诱导针对病毒抗原的高亲和力效应T细胞和记忆T细胞。这种"内外有别"的免疫应答差异，促使Mayo Clinic的Alexa Veliz Rios团队提出了一个颠覆性设想——能否"借力打力"，利用人群普遍存在的抗病毒免疫记忆来对抗肿瘤？

研究人员在《Molecular Therapy》发表的这项开创性工作中，巧妙运用了SARS-CoV-2大流行带来的特殊免疫背景。通过溶瘤病毒(OV)或CAR T细胞作为载体，将病毒抗原（如Mem或SPIKE蛋白）递送至肿瘤部位，成功将机体原有的高亲和力抗病毒T细胞"重定向"到肿瘤微环境。这种策略不仅突破了自身免疫耐受的限制，还产生了"一箭双雕"的效果：既直接杀伤肿瘤细胞，又通过表位扩散(epitope spreading)激活了对TAA的免疫应答。

研究采用三大关键技术：1）建立SARS-CoV-2抗原表达的溶瘤病毒载体系统；2）设计携带病毒抗原的CAR T细胞（包括使用患者来源样本验证）；3）异源加强免疫策略（prime-boost）评估免疫记忆效应。通过小鼠模型证实，无论采用OV递送还是CAR T细胞递送，病毒抗原都能有效聚焦CD8⁺ T细胞到肿瘤部位，且SPIKE特异性CAR T细胞可通过相应疫苗实现体内扩增增强。

研究结果显示：

1. 1.

   病毒抗原递送诱导肿瘤消退：OV介导的SARS-CoV-2 Mem或SPIKE蛋白表达可引发CD8⁺ T细胞依赖性肿瘤清除，伴随对TAA的交叉免疫应答。

2. 2.

   CAR T细胞的抗原递送功能：即便在预先存在免疫记忆的小鼠中，CAR T细胞仍能有效将病毒抗原载体递送至全身肿瘤部位。

3. 3.

   疫苗增强CAR T疗效：SPIKE靶向CAR T细胞的抗肿瘤活性和持久性可通过同源疫苗加强显著提升。

这项研究的突破性在于：首次证实可利用人群广泛存在的抗病毒免疫记忆（如COVID-19感染或疫苗接种诱导的）作为"现成的"高亲和力T细胞来源，通过抗原重定向策略克服肿瘤免疫耐受。该方法不仅为OV和CAR T疗法提供了新的联合治疗范式，更重要的是为缺乏高亲和力抗肿瘤T细胞的患者开辟了替代治疗途径。研究者特别指出，该平台具有"通用性"优势——理论上可替换为任何流行病病毒抗原，这为应对未来新发传染病与肿瘤联合治疗提供了前瞻性解决方案。

讨论部分强调，这种"病毒抗原桥梁"策略成功实现了三大转化医学价值：1）利用预存免疫记忆绕过胸腺阴性选择造成的TAA耐受；2）通过免疫显性表位(immunodominant epitopes)激活强效抗肿瘤应答；3）建立可推广的"异源加强"治疗模板。尽管仍需解决抗原特异性毒副作用等挑战，但该研究为癌症免疫治疗提供了全新的思路维度——将全球疫苗接种运动转化为潜在的抗癌资源，展现了传染病免疫与肿瘤免疫交叉研究的巨大潜力。