奥巴酮通过调控PPARγ-FABP1/CD36轴及肠-肝互作改善高脂饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病

本研究揭示了天然三萜类化合物奥巴酮（Oba）通过双重机制改善代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）：一方面通过泛素-蛋白酶体途径降解PPARγ，下调脂肪酸转运蛋白FABP1/CD36抑制肝脏脂质摄取；另一方面通过调节肠道菌群（如增加Akkermansia）、修复肠屏障（ZO-1↑）及降低内毒素（LPS）来重塑肠-肝轴。该研究为MAFLD提供了多靶点治疗新策略。

　　

Highlight

奥巴酮（Oba）作为具有抗炎抗氧化特性的天然三萜类化合物，本研究首次系统阐明其通过双重通路改善高脂饮食（HFD）诱导的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的机制。

Results

Oba改善HFD小鼠肝脏脂肪变性和氧化应激

在HFD诱导的MAFLD小鼠模型中，Oba（5/10 mg/kg/day）显著降低肝脏甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（NEFA）、丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平，同时提升超氧化物歧化酶（SOD）活性，展现抗脂肪变性、抗氧化和肝保护作用。

分子机制：PPARγ-FABP1/CD36轴调控

Oba通过泛素-蛋白酶体系统促进PPARγ蛋白降解（不干扰PPARγ:RXRα异源二聚化），进而下调脂肪酸结合蛋白1（FABP1）和脂肪酸转位酶（CD36）表达，抑制肝细胞脂质摄取。分子对接和免疫共沉淀证实Oba直接促进PPARγ泛素化修饰。

肠-肝轴调控：菌群重塑与屏障修复

Oba显著优化肠道菌群结构：在门水平降低厚壁菌门（Firmicutes）/拟杆菌门（Bacteroidetes）比值，在属水平上调阿克曼菌（Akkermansia）等有益菌；通过增加紧密连接蛋白ZO-1表达修复肠屏障，降低血清内毒素（LPS）和炎症因子（TNF-α、IL-6）。粪便代谢组学显示Oba恢复麦角硫因等有益代谢物。

Discussion

本研究首次揭示Oba通过"PPARγ降解→FABP1/CD36下调→脂质摄取抑制"和"菌群-代谢物-肠屏障修复→炎症缓解"双通路协同改善MAFLD。其独特之处在于通过泛素化修饰而非拮抗剂作用调控PPARγ活性，避免了传统PPARγ抑制剂的副作用。

Conclusion

Oba作为同时靶向肝脏脂代谢（PPARγ-FABP1/CD36轴）和肠-肝互作的多效性天然化合物，为MAFLD治疗提供了全新候选药物。