基于计算机模拟的核苷类抗病毒药物设计：靶向猴痘病毒A42R与SARS-CoV-2 Mpro的双重抑制剂发现

为应对SARS-CoV-2和猴痘病毒暴发对全球健康的威胁，研究人员通过分子对接、MM/GBSA和QSAR模型等计算手段，筛选出18种合成核苷类似物，发现8-碘鸟苷(8-Iodo guanosine)对SARS-CoV-2 Mpro和猴痘A42R蛋白具有双重抑制潜力，结合自由能(ΔGbind)分别达-30.25 kcal/mol和-19.75 kcal/mol，ADME分析显示其良好的药物特性，为开发广谱抗病毒药物奠定基础。

　　

病毒威胁下的创新药物设计

近年来，SARS-CoV-2和猴痘病毒的相继暴发暴露了全球应对新发传染病的脆弱性。这些病毒通过高频突变逃逸免疫和药物干预，而传统疫苗研发周期长，难以应对快速变异的病原体。更棘手的是，气候变化和野生动物贸易加速了人畜共患病毒的传播，使得开发广谱抗病毒药物成为当务之急。在这一背景下，核苷类似物因其可干扰病毒复制的特性，占据了现有抗病毒药物的半壁江山，但耐药性和毒性问题始终是难以逾越的障碍。

计算驱动的药物发现

这项发表于《In Silico Research in Biomedicine》的研究，采用多学科交叉的计算生物学策略，聚焦于SARS-CoV-2主蛋白酶(M^pro, PDB:6LU7)和猴痘A42R肌动蛋白样蛋白(PDB:4QWO)两个关键靶点。研究团队运用Schr?dinger软件进行分子对接，结合MM/GBSA计算结合自由能，并通过QSAR模型预测生物活性。18种C8位卤代修饰的嘌呤核苷类似物经过系统评估，其中8-碘鸟苷等化合物展现出双重抑制潜力。

关键技术与方法

研究采用Schr?dinger Suite 9.4完成蛋白质预处理和配体优化，使用Glide XP模块进行精确分子对接，结合OPLS3e力场和VSGB溶剂模型的Prime MM/GBSA计算热力学参数。QSAR分析通过ChemDes平台实现，采用包含Chiv5、bcutm1等8个描述符的多元线性回归模型。ADME/毒性预测整合SwissADME和pkCSM工具，评估类药五规则(Lipinski's Rule)和发育毒性等指标。

突破性发现

分子对接研究

8-氨基鸟苷(8-Amino guanosine)对M^pro显示最强结合(-7.82 kcal/mol)，与Glu166形成5个氢键；8-碘鸟苷则以-7.67 kcal/mol结合M^pro，同时以-7.84 kcal/mol靶向A42R的Asp10和Asp123，其双重抑制能力超越瑞德西韦(-7.2 kcal/mol)和阿昔洛韦(-6.4 kcal/mol)。

MM/GBSA能量分析

8-碘鸟苷与M^pro的ΔG_bind达-30.25 kcal/mol，主要贡献来自与His41的π-π堆积作用；对A42R的ΔG_bind为-19.75 kcal/mol，关键相互作用包括与Tyr80的疏水接触。这些数值显著优于对照药物，证实复合物稳定性。

ADME/毒性平衡

虽然8-碘鸟苷显示优良的类药性(LogP 2.8, TPSA 120?2)，但发育毒性信号提示需进一步结构优化。相比之下，8-溴腺苷(8-Bromo adenosine)的毒性风险较低，对A42R的ΔG_bind为-20.15 kcal/mol，是更安全的候选分子。

科学价值与展望

该研究通过系统的计算机模拟，首次揭示C8位卤代修饰的鸟苷类似物可同时靶向冠状病毒和痘病毒的关键蛋白。8-碘鸟苷的"一石二鸟"作用机制，源于其碘原子增强的疏水效应和与催化残基(Glu166、His41等)的精确匹配，这种结构-活性关系为设计广谱抗病毒药物提供了新思路。

值得关注的是，研究团队采用的"计算优先"策略大幅缩短了药物发现周期，将传统的数年流程压缩至数月。然而，作者也明确指出计算预测的局限性——如对8-碘鸟苷发育毒性的评估需通过体外胚胎干细胞实验验证。未来研究应结合冷冻电镜解析复合物结构，并优化糖环修饰以降低脱靶效应。

这项工作的更大意义在于建立了一个可扩展的计算框架，当新型病毒出现时，可快速评估现有核苷类似物库的潜在活性。正如作者强调的，在气候变暖加剧人兽共患病传播的背景下，这种前瞻性的药物储备策略可能成为应对下一次疫情的关键防线。