综述：膀胱癌非尿路上皮组织学亚型的分子分类

（编辑推荐）本综述系统阐述了膀胱癌非尿路上皮亚型（如微乳头状、浆细胞样、神经内分泌等）的分子分型进展，强调基因组/转录组特征对肌层浸润性（MIBC）与非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）个体化治疗的指导价值，为这类侵袭性强、治疗选择有限的罕见肿瘤提供精准诊疗新视角。

　　

背景

2022年美国新增82,290例膀胱癌病例，其中16,710例死亡。膀胱癌的高度异质性使得传统临床病理特征难以实现精准风险分层。与乳腺癌、结肠癌等已建立分子分型体系的癌种不同，膀胱癌（尤其是非尿路上皮亚型）的分子特征研究近年才取得突破性进展。

分子亚型与组织学特征

约1/3膀胱肿瘤存在组织学异质性，可混合尿路上皮癌与微乳头状、浆细胞样、鳞状分化等亚型成分。图1展示了这些亚型的典型病理形态。值得注意的是，纯非尿路上皮肿瘤虽仅占少数，但其侵袭性强且对常规治疗耐药，亟需分子层面的深入解析。

微乳头状癌的分子特征

占膀胱癌2%-5%的微乳头状亚型具有独特组织学表现：肿瘤细胞巢悬浮于腔隙中，伴偏心性细胞核。最新单细胞测序揭示其富含上皮-间质转化（EMT）特征和ERBB2/HER2扩增，这解释了其对含铂化疗敏感性差但可能响应抗HER2靶向治疗的现象。

其他重要亚型

• •

  浆细胞样癌：以CDH1（E-cadherin）失活突变和克隆性免疫逃逸为特征

• •

  神经内分泌癌：TP53/RB1双缺失驱动的小细胞癌表现出与肺小细胞癌相似的分子谱

• •

  肉瘤样癌：FGFR3-TACC3融合事件提示可能受益于厄达替尼等FGFR抑制剂

临床转化价值

由于非尿路上皮亚型患者常被排除在临床试验外，分子分型成为指导治疗的关键工具。例如：

1. 1.

   微乳头状癌中HER2阳性者可考虑曲妥珠单抗联合化疗

2. 2.

   PD-L1高表达的肉瘤样癌可能对免疫检查点抑制剂产生应答

3. 3.

   神经内分泌癌应优先选择依托泊苷+铂类的小细胞癌方案

结论

高通量测序技术揭示了膀胱癌非尿路上皮亚型独特的基因组/转录组特征，为这类"治疗荒漠"肿瘤开辟了精准医疗路径。未来需建立跨机构分子数据库，推动针对罕见亚型的靶向治疗研发。