主动脉区域特异性基因表达与性别差异揭示疾病易感性的分子机制

本研究通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术解析了小鼠颈动脉、主动脉弓、胸主动脉和腹主动脉中血管平滑肌细胞（vSMC）的分子特征，揭示了区域特异性转录程序（如HOX基因簇）和性别差异（如MCAM/CD146的雌性高表达），并通过基因组关联分析（GWAS）和表达数量性状位点（eQTL）数据库验证了339个与主动脉扩张性、僵硬指数和血压相关的候选基因（如CPNE8和SORBS2），为理解血管病理的区位和性别偏好提供了新视角。

　　

主动脉vSMC的区位与性别特异性转录图谱

研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）对小鼠颈动脉、主动脉弓、胸主动脉和腹主动脉的3,124个血管平滑肌细胞（vSMC）进行分析，发现7.2%的转录本（1,315个基因）具有区位富集特征。例如，颈动脉vSMC高表达WNT通路调控因子^Wif1和^Rspo3，而主动脉弓vSMC特异性表达^Acan（聚集蛋白聚糖）和血管紧张素转换酶^Ace。通过谱系追踪（^Wnt1Cre和^Mef2cCre小鼠模型），证实主动脉弓vSMC的胚胎起源（神经嵴NC与第二心区SHF）显著影响成年后的基因表达模式，如SHF来源细胞高表达心脏发育基因^Tbx20。

区位特征与疾病易感性的分子关联

通过整合GWAS和GTEx数据库，研究发现区位富集基因中339个与心血管性状相关。例如，主动脉弓富集的^Cpne8与人类动脉僵硬指数显著关联（eQTL峰值^P=1.47×10^?15），而^Sorbs2的遗传变异与血压调控相关。此外，NC来源的^Crispld1和SHF来源的^Tbx20均与升主动脉直径的GWAS信号重叠，提示胚胎起源可能通过区位特异性转录程序影响疾病风险。

性别差异的区位偏好与功能机制

性别差异在胸腹主动脉尤为显著：雄性vSMC高表达细胞外基质基因^Bgn（X染色体编码），而雌性高表达^Postn（骨膜蛋白）和跨膜蛋白^Mcam（CD146）。机制上，^MCAM敲除导致两性vSMC出现DNA修复和细胞周期紊乱，但雄性特异性影响胆固醇合成（如^SREBF2下调），雌性则显著改变VEGF信号通路。在动脉瘤（AAA）模型中，^Mcam?/?小鼠的腹主动脉扩张加剧，且人类AAA样本中MCAM蛋白表达显著降低，提示其保护性作用。

临床意义与未来方向

该研究首次系统揭示了vSMC的区位和性别分子特征如何通过胚胎记忆（如HOX基因）和微环境信号（如TGF-β）调控疾病易感性。发现的候选基因（如^MCAM）为开发性别特异性血管治疗策略提供了靶点，而区位富集基因与GWAS的交叉验证为解析复杂心血管疾病的遗传基础提供了新范式。