机械压缩通过侧向张力与Piezo通道驱动果蝇腿形态发生中的程序性细胞死亡

本研究揭示了果蝇腿发育过程中周围组织施加的机械压缩力如何通过调控细胞凋亡模式驱动组织折叠。研究人员发现压缩力通过改变细胞侧向张力分布，激活机械敏感通道Piezo，从而精确控制凋亡细胞的时空分布。该研究首次证实天然压缩应力是器官形态发生的关键调控因素，为理解机械力在发育程序中的整合机制提供了新范式。

　　

在生命体复杂的发育过程中，机械力与生物化学信号共同塑造着器官的形态。长久以来，科学家们困惑于为何在果蝇腿发育过程中，只有特定区域的细胞会按精确模式凋亡，进而驱动组织折叠形成环状结构。传统观点认为这种模式完全由基因程序决定，但Tatiana Merle和Magali Suzanne团队在《Cell Reports》发表的研究颠覆了这一认知，揭示了周围组织施加的物理压缩力才是调控这一过程的关键因素。

研究团队采用多学科交叉方法展开探索。通过显微解剖技术精确操控果蝇腿周围上皮（PE）的机械约束，结合胶原酶处理建立梯度压缩模型。利用GC3Ai凋亡传感器实时监测细胞死亡动态，DISECT软件进行复杂3D结构自动分割分析。创新性应用Flipper-TR荧光膜张力探针和光学镊子技术，定量测定不同压缩状态下膜张力变化。通过基因操纵（包括Piezo功能缺失/获得型突变体、moesin活性形式表达等）解析机械信号传导机制。

【Natural compression is required for leg morphogenesis】

研究发现果蝇腿上皮在发育过程中持续受到周围PE组织的自然压缩。显微解剖去除PE后，腿部组织出现突然伸长，揭示预存的压缩应力（图1B-C）。定量分析显示，压缩释放导致后续形成的褶皱深度显著减小（图1D-E），证明机械约束是形态发生的必要因素。

【Compression influences the apoptotic pattern during morphogenesis】

通过梯度压缩实验（0-0.4%琼脂）和PE去除实验，团队发现压缩水平与凋亡细胞数量呈正相关。增加压缩使凋亡细胞数升高75%，而解除压缩则减少75%（图2D-E）。这种调控具有区域特异性，在爪区（claw domain）不敏感，提示不同区域存在差异化的力学感知机制。

【Impact of compression on apical cell surface and nuclear shape】

令人意外的是，压缩并不改变细胞顶面面积或体积（图3A），但显著影响细胞高度和核形态。3D重建显示压缩状态下细胞更细长，核各向异性增加。然而Yki（Yorkie，Hippo通路效应因子）核定位不受压缩影响，且yki RNAi实验证实Hippo通路不参与力学响应（图4A-B）。

【Compression modifies the tension pattern and tissue dynamics】

光学镊子实验揭示压缩使细胞侧向膜-皮质复合体刚度增加，力学扰动传播范围更广（图3B-C，视频S1）。Flipper探针检测发现压缩特异性地提升侧向膜张力而非顶面张力（图3D-F）。这种张力重分布需要皮质锚定蛋白α-spectrin和moesin的正常功能，其破坏会导致细胞丧失柱状形态和力学响应能力（图4C）。

【Morphogenetic apoptosis is driven by lateral compressive stress through Piezo sensor】

关键发现表明，压缩通过侧向张力激活机械敏感通道Piezo诱导凋亡。表达显性负相mPiezo1-myc或敲除DmPiezo均废除凋亡的力学响应性（图4D-E）。这与Piezo在侧向膜的富集定位相符，首次证实其在发育性凋亡中的核心作用。

这项研究建立了"压缩力-侧向张力-Piezo激活-凋亡诱导-组织折叠"的完整力学信号传导链条，揭示物理约束是发育程序的固有组成部分。其重要意义在于：1）发现天然压缩应力调控发育性凋亡的新模式；2）阐明侧向膜作为主要力学感知区域；3）确立Piezo在形态发生中的新功能；4）为理解机械力与生化信号的整合提供范式。这些发现对组织工程、肿瘤力学微环境研究具有重要启示，特别是对于理解机械力异常导致的发育障碍疾病提供了新视角。